AICAR (Acadesine / AICA-Riboside)

📦 Hver ordre er dækket af vores Reshipment Assurance Policy — hvis din pakke ikke ankommer inden for 20 hverdage, sender vi en erstatning.

Hvad er AICAR?

AICAR (5-Aminoimidazol-4-carboxamid-1-β-D-ribofuranosid, også kendt som Acadesine, AICA-Ribosid, NSC 105823, eller Z-Ribosid; CAS 2627-69-2) er et småmolekylært purinribonukleosidanalog og det mest citerede farmakologiske værktøj til aktivering af AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) i cellekultur-, primærcelle- og køer in-vivo forskning. Det er ikke et peptid — det er et syntetisk ribonukleosid med den molekylære formel C₉H₁₄N₄O₅ og en molekylvægt på 258,23 g/mol. MedsBase fører det på lager i samme lyofiliseret-hætteglasformat som vores forskningspeptidkatalog for bekvemmelighed ved rekonstitution og dosering i blandede protokoller for AMPK / metabolisk / mitokondriel forskning.

AICAR blev oprindeligt udviklet i 1990'erne af Acadesine Inc. (senere Schering-Plough) som en kandidat til kardioprotektivt middel til koronar bypass-kirurgi — forbindelsen gennemførte fase III-forsøg, men opnåede ikke regulatorisk godkendelse. Dens farmakologiske anvendelighed har dog kun udvidet sig siden: AICAR er nu standardreferenceforbindelsen for AMPK-aktivering i publiceret forskning, og AMPK-signalvejen, den aktiverer, har været impliceret i næsten alle større områder af metabolsk biologi — insulinsensitivitet, type-2-diabetes, fedtsyres oxidation, træningsfysiologi, muskelhypertrofi / atrofi, mitokondriel biogenese, kræftmetabolisme, autofagi og aldring.

I publiceret forskning beskrives AICAR som en “træningsmimetikum”, fordi kronisk administration hos inaktive mus er rapporteret at drive et skeletmuskelgenudtrykssignatur, mitokondriel biogeneseprogram og udholdenhedspræstationsfænotype, der bredt efterligner virkningerne af frivilligt løb på løbehjul — den originale 2008 Narkar et al. publikation i Cell (“AMPK og PPARδ agonister er træningsmimetika”) er det mest citerede papir inden for dette område. AICAR er også på WADA's forbudte liste (klasse S4.5, metaboliske modulatorer) og er forbudt i sport til enhver tid på grund af denne præstationsfremmende potentiale.

Virkningsmekanisme — cellulær aktivering af AMPK via ZMP

AICAR's mekanisme er den mest karakteriserede af alle farmakologiske AMPK-aktiveringsmidler:

• Celleindtrængning via adenosintransportører — AICAR (ribosidet) er i sig selv biologisk inert. Det optages i celler gennem de samme equilibrative og koncentrative adenosintransportører (ENT1, ENT2, CNT2, CNT3), der flytter endogen adenosin og andre purinnukleosider over plasmamembranen. Vævsfordeling og koncentrationskinetik in vivo styres af disse transportører.
• Intracellulær fosforylering til ZMP af adenosinkinase — Når AICAR er optaget intracellulært, fosforyleres det af adenosinkinase (AK) på sin 5′-hydroxylgruppe, hvilket genererer den aktive metabolit ZMP (5-aminoimidazol-4-carboxamid ribonukleotid). ZMP er det umiddelbare AMP-analogon og er den form, der faktisk aktiverer AMPK. Adenosinkinaseaktivitet er derfor den hastighedsbegrænsende faktor for AICARs farmakologi i et givet væv — forskningsprotokoller, der bruger AK-defekte celler eller AK-hæmmere, bekræfter, at ZMP, ikke AICAR selv, er den aktive form.
• Allosterisk aktivering af AMPK ved γ-undersøenheden — ZMP binder til de samme Bateman-domæne CBS-steder på AMPK γ-undersøenheden, som endogent AMP besætter under lavenergiforhold. ZMP-binding producerer tre konvergente allosteriske effekter på AMPK: (1) allosterisk stimulering af katalytisk aktivitet, (2) beskyttelse af Thr172-fosforylering på AMPK α-undersøenheden mod PP2C-dephosphorylering, og (3) forøget fosforylering af Thr172 af de opstrømskinaser LKB1 og CaMKK2. Nettoresultatet er en vedvarende, højniveau AMPK-aktivering, der er uafhængig af ændringer i det faktiske cellulære AMP:ATP-forhold.
• Nedstrøms metabolsk omskiftning — katabol opregulering — Aktiveret AMPK fosforylerer en stor gruppe af metabolske effektorer, der driver det katabole / energi-genererende program: ACC (acetyl-CoA carboxylase, på Ser79 og Ser212) — hvilket fjerner malonyl-CoA-hæmning af CPT-I og tillader langkædede fedtsyrer at komme ind i mitokondrierne til β-oxidation; HSL (hormonfølsom lipase) — hvilket øger adipocyt lipolyse; TBC1D1 — hvilket driver insulin-uafhængig GLUT4-translokation og glucoseoptag i skeletmuskulatur; PGC-1α — hvilket driver mitokondriel biogenese. Skeletmuskel-glucoseoptag er den mest citerede funktionelle aflæsning i AMPK-forskning.
• Nedstrøms metabolsk omskiftning — anabol nedregulering — Aktiveret AMPK undertrykker samtidigt anabole / energi-forbrugende veje: fosforylering af TSC2 og Raptor hæmmer mTORC1, hvilket undertrykker proteinsyntesen og udløser autofagi; fosforylering af HMG-CoA-reduktase hæmmer kolesterolsyntesen; fosforylering af SREBP1c hæmmer hepatisk de-novo lipogenese; fosforylering af PFKFB3 og ACC hæmmer glykogen- og fedtsyresyntese. Den kombinerede katabol-op / anabol-ned omskiftning er den kanoniske AMPK-farmakologi.

Den farmakokinetiske profil for AICAR er generelt gunstig til forskningsbrug — oral biotilgængelighed er beskeden men arbejdsbar, intraperitoneal administration hos gnavere giver pålidelig systemisk eksponering inden for 30 minutter, og plasma-halveringstiden for det forældrede ribosid er omkring 90 minutter (halveringstiden for den intracellulære ZMP-metabolit er længere, hvilket opretholder AMPK-aktivering i flere timer efter en enkelt bolusdosis). Typiske in-vivo gnaverprotokoller bruger 250–500 mg/kg administreret IP dagligt; høje doser (1 g/kg) er blevet brugt i nogle publicerede muskelfysiologiforskningsstudier. In-vitro cellekulturarbejde bruger typisk 0,5–2 mM i vækstmedium.

Publicerede forskningsanvendelser

AICAR bruges i laboratorieforskningssammenhænge, der undersøger:

• AMPK-farmakologi — den kanoniske referenceaktiveringsmiddel — langt det mest citerede småmolekyle AMPK-aktiveringsmiddel i den publicerede litteratur; standardværktøjsstof til enhver ny AMPK-vejforskning; referencestof, som alle nyere direkte AMPK-aktiveringsmidler (A769662, MK-8722, PF-739, O304, metformin-klassen) benchmarks mod
• Insulinsensitivitet og skeletmuskel-glucoseoptag — AICAR driver insulin-uafhængig GLUT4-translokation og glucoseoptag i skeletmuskulatur via AMPK-TBC1D1-aksen; bredt brugt i forskning om type-2-diabetes, insulinresistensomvendelse og skeletmuskel metabolsk fleksibilitet
• Træningsmimetikum og udholdenhedsforskning — Narkar et al. (2008, Cell) rammen “AMPK og PPARδ-agonister er træningsmimetika” forbliver det mest citerede arbejde om AICAR; publicerede rotteprotokoller dokumenterer øget udholdenhed, slow-twitch (Type I) fiberkonvertering og forbedret oxidativ kapacitet efter 4 ugers AICAR-dosering til inaktive mus
• Hepatisk glukoneogenese og lipogenesehæmning — AICAR hæmmer hepatisk glukoseproduktion via AMPK-medieret fosforylering af transkriptionsco-aktivatorer (CRTC2, HNF4α); hæmmer også hepatisk de-novo lipogenese via SREBP1c-fosforylering; anvendt i præklinisk forskning i ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) og metabolisk dysfunktions-associeret steatohepatitis (MASH)
• Fedtsyres oxidation forskning — AICAR fosforylerer ACC, fjerner malonyl-CoA hæmning af CPT-I og driver langkædede fedtsyrer ind i mitokondrierne til β-oxidation; den kanoniske farmakologiske intervention til opregulering af fedtsyres oxidation i primære hepatocytter, kardiomyocytter og skeletmuskelmyotuber
• Kræftstofskifteforskning — mange kræftceller viser forhøjet lipogenese (via SREBP1c) og forhøjet mTORC1-signalering; AICAR hæmmer begge via AMPK-aktivering og er blevet undersøgt i publiceret forskning om akut lymfatisk leukæmi (den historiske originale indikation for Acadesin), prostatakræft, brystkræft og andre tumormodeller
• Autofagi og mTORC1-hæmmingsforskning — AICAR udløser autofagi via dobbeltfosforylering af TSC2 (Ser1387) og Raptor (Ser792), som begge hæmmer mTORC1; anvendes som farmakologisk intervention i autofagi-induceringsforskning sammen med rapamycin og sultningsmodeller
• Mitokondriel biogenese forskning — AICAR øger PGC-1α-udtryk og -aktivitet, hvilket forøger mitokondriel biogenese i skeletmuskler og brun fedtvæv; komplementær til MOTS-c (mitokondrieafledt AMPK-aktiverende peptid) i protokoller, der undersøger AMPK-sti-redundans
• Kardioprotektionsforskning — den oprindelige kliniske indikation; AICAR er blevet brugt i iskæmi-reperfusionsskademodeller og kardioprotektionsparadigmet i hjertekirurgi; præklinisk forskning fortsætter på trods af, at fase III ikke opnåede godkendelse

For bredere kontekst om AMPK / NAD⁺ / metabolakse forskningsforbindelser i denne katalog, se MOTS-c (mitokondrieafledt peptid AMPK-aktivator — den nærmeste peptidanalog), 5-Amino-1MQ (NNMT-hæmmer; komplementær NAD⁺-precursor-sparende tilgang), NAD⁺ (oxideret dinukleotid coenzym, centralt elektron-transport substrat), og L-Carnitin (mitochondriel langkædet fedtsyre shuttle). Gennemse det fulde forskningspeptider & forbindelser katalog for relaterede forbindelser, eller se de kuraterede longevity forskningsforbindelser og fedttabsforskningspeptider hubs.

Tilgængelige styrker og koncentrationer

MedsBase fører AICAR i en enkelt lyofiliseret vial-størrelse, der er kalibreret til typiske in-vivo og høj-throughput in-vitro forskningsprotokoller. Vialen er tilgængelig i 10-vials eller 20-vials pakninger:

50 mg vial-formatet giver en praktisk doseringsenhed til de fleste publicerede in-vivo gnaverprotokoller og understøtter de 0,5–2 mM arbejdskoncentrationer, der bruges i cellekultur AMPK-aktiveringsforskning. 20-vials pakken er den mere økonomiske købspris pr. mg til langtidscyklus- eller stor-kohorteprotokoller (4–8 ugers kronisk dosering, multikohorte motion-mimetiske studier). Forskere bør fastsætte specifikke doseringsintervaller fra fagfællebedømt litteratur, der passer til protokollen.

Sammenligning — AICAR vs MOTS-c

AICAR og MOTS-c er de to mest studerede AMPK-aktiverende forskningsforbindelser i denne katalog, og de målretter AMPK-stien via mekanistisk forskellige ruter. AICAR er et lille-molekyle, cellegennemtrængeligt AMP-mimetikum, der direkte aktiverer AMPK ved γ-underenheden. MOTS-c er et mitochondrieafledt 16-aminosyrepeptid, der translokeres til kernen under metabolisk stress og aktiverer AMPK indirekte gennem en folatsti-/methionincyklusmellemprodukt (AICAR-lignende stigning i cellulære AICAR/ZMP-niveauer). De to forbindelser er mekanistisk komplementære i publiceret kombinationsforskning, og sammenligningen illustrerer et af de mest studerede “lille-molekyle vs peptid”-par i AMPK-biologi.

Til forskning fokuseret på direkte, højgradig AMPK-aktivering med det kanoniske småmolekyle-referenceværktøj er AICAR standardforbindelsen. Til forskning fokuseret på peptidklasse-AMPK-aktivering, mitochondrie-afledt signalering eller længdeakse-peptidfarmakologi, MOTS-c er det mere målrettede værktøj. Se også 5-Amino-1MQ til NAD-akse precursor-sparende forskning, SS-31 (Elamipretide) til cardiolipin-bindende mitochondrie-målrettet forskning, og NAD⁺ til direkte NAD-pool supplering.

Opbevaring og rekonstitution

Før rekonstitution: opbevar lyofiliserede flasker kølet ved 2–8 °C i original emballage til kortvarigt arbejdslager. Til langtidsopbevaring, frys uåbnede flasker ved −20 °C (stabilt ≥36 måneder ved −20 °C; ≥12 måneder ved 2–8 °C). Lyofiliseret AICAR er væsentligt mere stabilt end de fleste lyofiliserede peptider, fordi det lille molekyle ribonukleosid ikke har amidbindinger eller disulfidbroer, der kan hydrolyseres. Beskyt mod langvarig eksponering for direkte lys.

Rekonstitutionsprocedure: til den 50 mg flaske, injicer 1,0 mL af bakteriostatisk vand, sterilt vand eller sterilt PBS ned ad flaskens sidevæg — dette giver en 50 mg/mL arbejdslager (~193 mM). Til mere fortyndede arbejdslagre, 2,5 mL giver 20 mg/mL (~77 mM), og 5,0 mL giver en 10 mg/mL (~39 mM) arbejdslager. AICAR opløses hurtigt med forsigtig svirpning ved stuetemperatur; kortvarig opvarmning til 37 °C fremskynder opløsningen, hvis der er rester af krystaller fra køleopbevaring. Til in-vitro cellekulturarbejde er DMSO også en passende rekonstitutionsopløsningsmiddel (lager op til 200 mM); fortynd arbejdsopløsninger i vandigt medium lige før brug, med mål om 0,5–2 mM endelig koncentration i vækstmedium. Når det er rekonstitueret i vandig buffer, opbevares flasken ved 2–8 °C og bruges inden for 30 dage. Beskyt mod lys. Kassér, hvis der opstår uklarhed, partikler eller markant farveændring.

Ofte stillede spørgsmål

Er AICAR et peptid?

Nej. AICAR er et lille-molekyle purin ribonukleosid analog (MW 258,23 g/mol), ikke ikke et peptid. Vi fører det i vores forskningspeptidkatalog sammen med 5-Amino-1MQ, NAD⁺ og L-Carnitin fordi det spiller en komplementær rolle i mitochondrie / metabolsk / AMPK-akse forskning og leveres i samme lyofiliserede flaskeformat. Specifikationstabellens sekvensrække er markeret “n/a” af denne grund.

Hvad er forskellen mellem AICAR, Acadesine, AICA-Riboside og ZMP?

AICAR, Acadesine, AICA-Riboside, NSC 105823 og Z-Riboside er det samme stof — fem forskellige navne for 5-aminoimidazol-4-carboxamid-1-β-D-ribofuranosid, det cellepermeable ribosid (CAS 2627-69-2). ZMP er et andet stof — det intracellulære monofosfat (5-aminoimidazol-4-carboxamid ribonukleotid), dannet af adenosinkinase fra ribosidet, når det er trængt ind i cellen. ZMP er det faktiske AMP-mimetikum, der aktiverer AMPK; ribosidet selv (AICAR) er det cellepermeable prodrug. Forskningsleverandører sælger ribosidet, fordi det er cellepermeabelt; monofosfatet (ZMP) passerer ikke plasmamembranen.

Hvorfor kaldes AICAR en “træningsmimetikum”?

Narkar et al. (2008) Cell artiklen “AMPK og PPARδ-agonister er motionsmimetika” rapporterede, at 4 ugers administration af AICAR til inaktive mus (500 mg/kg/d IP) producerede en skeletmuskel-genekspressionssignatur, mitochondrial-biogenese-profil, fibretype-skift mod langsomt-trækkende (Type I) oxidative fibre og en udholdenhedspræstationsfenotype, der bredt efterlignede effekterne af frivilligt løbehjul i ubehandlede mus. “Motion i en pille”-formuleringen kommer fra denne artikel. AICAR er på WADAs forbudsliste delvis på grund af disse præstationsforbedrende fund.

Hvilke publicerede dosisintervaller er blevet brugt i mus- og rotteforskning?

Den mest citerede musprotokol-dosis er 250–500 mg/kg IP dagligt, administreret i 2–4 uger. Udholdenhedsfenotypen i Narkar et al.'s protokol brugte 500 mg/kg/d IP i 4 uger. Højere doser (op til 1 g/kg) er blevet brugt i visse muskel-fysiologiske undersøgelser. Rotteprotokoller er lignende (250–500 mg/kg IP). In-vitro cellekulturarbejde bruger typisk 0,5–2 mM AICAR i vækstmedium. Forskere bør konsultere primærlitteraturen (Narkar et al. 2008; Corton et al. 1995 original AMPK-aktiveringsartikel; Merrill et al. 1997 skeletmuskel-glucoseoptagelsesartikel) for arts-, model- og endepunktspecifik dosisvejledning.

Hvad er WADAs reguleringsstatus for AICAR?

AICAR / Acadesine er listet på World Anti-Doping Agency (WADA)s forbudsliste under klasse S4.5 (Hormon- og metaboliske modulatorer) og er forbudt i sport til enhver tid — både i konkurrence og uden for konkurrence. Grundlaget er fundet af motionsmimetisk udholdenhedsfenotype. Forskere, der udfører menneskelig subjektforskning med AICAR, skal være opmærksomme på denne status (ud over reguleringskrav for ethvert ikke-godkendt lægemiddel). For laboratorie in-vitro og knaegledyr in-vivo forskning er WADA-status kun informativ.

Hvordan sammenlignes AICAR med metformin som en AMPK-aktivator?

Både AICAR og metformin aktiverer AMPK, men gennem helt forskellige upstream-ruter. AICAR (efter intracellulær konvertering til ZMP) er en direkte AMP-mimetikum, der binder til AMPK γ-subenhedens Bateman-domæne. Metformin er en indirekte AMPK-aktivator — det hæmmer mitochondriel kompleks I, hvilket sænker ATP og øger AMP:ATP-forholdet, hvilket sekundært aktiverer AMPK via den naturlige AMP-bindingsmekanisme. De to forbinder udforsker derfor forskellige lag af AMPK-stien: AICAR/ZMP omgår kravet til faktisk energistress, mens metformin engagerer den naturlige energi-detekteringsgren. Nyere direkte AMPK-aktiveringsmidler (A769662, MK-8722, PF-739, O304) binder et tredje sted (ADaM / β-subenhedens allosteriske lomme) og tilbyder bedre isoformselektivitet end enten AICAR eller metformin.

Kan AICAR kombineres med MOTS-c, NAD⁺, eller 5-Amino-1MQ i forskningsprotokoller?

Ja — de fire forbinder målretter overlappende, men mekanistisk adskilte knudepunkter af mitochondrial / AMPK / NAD-aksebiologi og kombineres almindeligvis i forskning, der sigter mod at adskille direkte AMPK-aktivering (AICAR) fra peptidklasse AMPK-aktivering (MOTS-c), fra NAD-præcursorbesparende (5-Amino-1MQ), fra direkte NAD-pool supplering (NAD⁺). Rekonstituer hver for sig først for at etablere stabilitet og koncentrationsnøjagtighed, og kombiner dem derefter umiddelbart før brug i stedet for at opbevare rekonstituerede flasker sammen. De mest publicerede kombinationer er AICAR + metformin (dobbelt AMPK-aktivering, forskellige opstrømsgrene) og AICAR + rapamycin (dobbelt mTORC1-hæmning, forskellige mekanismer).

Hvorfor blev Acadesine ikke godkendt klinisk?

Acadesine (det kliniske forsøgsnavn for AICAR) gennemførte to store fase III-forsøg for kardioprotektion ved koronar bypass-kirurgi (CABG) i 1990'erne. Forsøgene viste ikke statistisk signifikante reduktioner i det primære sammensatte endepunkt (myokardieinfarkt, slagtilfælde, kardiovaskulær død), og udviklingsprogrammet blev afbrudt. AICAR forbliver et forskningsværktøj snarere end et godkendt lægemiddel, selvom en række akademiske grupper har fortsat med at undersøge kardioprotektionsparadigmet og den bredere AMPK-signalvejsfarmakologi.

Andre forskningsforbindelser til AMPK og metabolisk forskning

• MOTS-c — Mitochondrie-afledt peptid AMPK-aktivator — tætteste mekanistiske peptidanalogon
• 5-Amino-1MQ — Selektiv NNMT-hæmmer — komplementær NAD-prækursorbesparende tilgang
• NAD⁺ — Oxideret dinukleotid coenzym — direkte NAD-pool-suppleringsforskning
• SS-31 (Elamipretide) — Cardiolipin-bindende mitochondrie-målrettet peptid
• L-Carnitin — Mitochondriel langkædet fedtsyre-shuttle — ledsagende lillemolekyle
• BAC Water (Bakteriostatisk vand) — Påkrævet til rekonstitution af enhver lyofiliseret flaske — sterilt, 0,9% benzylalkohol-konserveret fortyndingsmiddel

Flere muligheder inden for peptider

Rangeret efter seneste MedsBase ordrevolumen — hvad andre kunder i denne kategori vælger.

BPC-157

US$115.00 – US$705.00Prisinterval: US$115.00 til US$705.00

Retatrutide

US$310.00 – US$6,515.00Prisinterval: US$310.00 til US$6,515.00

BAC Water (Bakteriostatisk vand)

US$50.00 – US$150.00Prisinterval: US$50.00 til US$150.00

NAD⁺

US$210.00 – US$1,975.00Prisinterval: US$210.00 til US$1,975.00