LL-37（カテリシジン抗菌ペプチド）

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LL-37とは何ですか？

LL-37 は、ヒトカテリシジン抗菌ペプチドhCAP-18のタンパク質分解切断により放出される活性型C末端37アミノ酸ペプチドであり、ヒトにおける唯一のカテリシジン遺伝子産物で、コードされているのは CAMP 染色体3上の遺伝子です。このペプチドの名称は、最初の2残基（Leu-Leu）とその長さ（37残基）に由来します。これは、ほとんどの脊椎動物系統で見られる自然免疫のホスト防御ペプチドであるカテリシジンファミリーに属し、ヒトのカテリシジン自然免疫系において、ディフェンシンファミリーとともに中心的なエフェクター分子として機能します。

不活性型のhCAP-18前駆体は、好中球顆粒、上皮表面（皮膚ケラチノサイト、気道上皮、腸上皮）、およびマクロファージ、NK細胞、マスト細胞、B細胞、γδ T細胞で少量産生されます。活性化は、プロテイナーゼ3切断（好中球内）またはカリクレイン-5/カリクレイン-7（皮膚内）によって起こり、膜模倣環境で強い両親媒性αヘリックス構造をとる生物活性のある37残基ペプチドが遊離します。このペプチドは中性pHで+6の正味正電荷を持ち、カチオン性のリジンおよびアルギニン残基がヘリックスの片面に集中し、疎水性のロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、バリン残基が反対側の面に集中しています。これは、負に帯電した微生物膜との選択的相互作用を可能にする典型的な「両親媒性αヘリックス」構造です。

LL-37は、1つのペプチドに2つの異なる宿主防御機構を兼ね備えています。その 直接的な抗菌活性 は、グラム陽性菌（メチシリン耐性 S. aureus, 、MRSA）、グラム陰性菌（ E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa）、エンベロープウイルス（HSV-1、インフルエンザ、RSV）、真菌（カンジダ）、微生物バイオフィルム。 免疫調節活性 細菌性リポ多糖（LPS）およびリポテイコ酸の結合と中和、ホルミルペプチド受容体様1（FPRL1/FPR2）を介した好中球／単球／T細胞／肥満細胞の走化性、TLRシグナル伝達の調節、LPS誘発性サイトカインストームの抑制、内皮細胞におけるFPRL1シグナル伝達を介した血管新生の誘導、および創傷治癒におけるケラチノサイト遊走の刺激が含まれます。LL-37の調節異常は、乾癬（過剰なLL-37が自己DNAと複合体を形成して形質細胞様樹状細胞を活性化する）、アテローム性動脈硬化症、特定のがんの病因に関与しています。LL-37は 承認されていません FDA、EMA、MHRA、その他主要規制当局によってヒトでの治療用途として承認されていません。当店で販売されている研究用グレードのLL-37は供給されて 研究室研究用のみです ヒトまたは動物への投与を目的としたものではありません。

作用機序 — 膜破壊＋免疫調節

LL-37は、公表された研究で報告されている3つの主要なメカニズムを通じて作用します。

• 両親媒性αヘリックス挿入による選択的微生物膜破壊 — バルク水溶液中では、LL-37は大部分が構造を持たない状態ですが、陰性に荷電した微生物膜（ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、リポテイコ酸、またはLPSに富む）と接触すると、迅速に両親媒性αヘリックスに折り畳まれます。陽イオン面が陰イオン性の膜表面と相互作用し、疎水面が脂質二重層に挿入されます。ペプチド対脂質比が閾値に達すると、これによりトロイダル型ポアまたは「カーペット」様の膜崩壊が引き起こされ、微生物細胞が脱分極し、必須の膜間勾配が破壊されます。哺乳類の細胞膜は、外側リーフレットが双性イオン性（ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン）であり、コレステロールが存在することで保護されており、これにより広範に細胞毒性を持つ界面活性剤と区別されるある程度の微生物選択性がもたらされます。
• LPS中和およびTLR4経路調節 — LL-37は細菌性リポ多糖（LPS）に高い親和性で直接結合し、TLR4／MD-2／CD14受容体複合体からLPSを隔離します。これによりLPS駆動性のNF-κB活性化を遮断し、下流のTNF-α／IL-6／IL-1β放出を減少させ、重症グラム陰性菌感染時の敗血症様サイトカインストームから宿主組織を保護します。この特性により、LL-37はLPS駆動性シグナル伝達を解析するための研究ツールとしても有用です。
• FPRL1（ホルミルペプチド受容体様1）を介した免疫調節と下流シグナル伝達 — LL-37は、自然免疫エフェクター細胞に広く発現するGタンパク質共役受容体であるFPRL1（FPR2）に結合することで、好中球、単球、T細胞に対する化学誘引物質として作用します。同じ受容体が内皮細胞上でLL-37の血管新生促進作用を媒介し、内皮細胞の増殖、遊走、管形成を刺激します。創傷再上皮化時のケラチノサイト遊走もFPRL1依存性です。さらに、このペプチドはマクロファージ上のプリン受容体P2X7にも作用し、インフラマソーム調節に寄与します。

LL-37の生物学における際立った特徴は、 “剣と盾”のバランス： 低濃度では、このペプチドは主に免疫調節性と組織保護性を示しますが、高濃度では直接的な膜破壊活性が優位になります。この濃度依存的な機能スイッチが、LL-37が抗菌および創傷治療の両方の適応で治療研究上の関心を集める理由の1つであり、あらゆるインビトロまたはインビボのプロトコルにおいて詳細な用量反応特性の解析が重要である理由です。

公表された研究用途

LL-37は、以下の研究目的で実験室研究に使用されます：

• 抗菌薬耐性研究 — MRSA、ESBL産生腸内細菌科細菌、カルバペネム耐性菌、バイオフィルム関連病原菌に対する広域最小発育阻止濃度（MIC）パネル；AMP開発パイプラインのベンチマーキング
• バイオフィルム研究 — バイオフィルム予防アッセイ、確立されたバイオフィルム破壊アッセイに対する P. aeruginosa, S. aureus, Rosu HDL K. pneumoniae — 嚢胞性線維症および慢性創傷の研究において重要
• LPS / 敗血症研究 — LPS中和アッセイ、TLR4シグナル伝達解析、敗血症性ショックのサイトカインストームモデル
• 創傷治癒・皮膚研究 — ケラチノサイト遊走アッセイ、真皮線維芽細胞および内皮細胞の創傷閉鎖モデル；皮膚創傷治癒研究における主要な研究ペプチドの1つ
• 乾癬の病因研究 — LL-37 / 自己DNA / 形質細胞様樹状細胞軸の解析（LL-37は乾癬皮膚で過剰発現し、自己DNAと複合体を形成してpDCのTLR9を介して免疫寛容を破綻させる）
• 動脈硬化研究 — プラークマクロファージ内のLL-37、酸化LDLとの相互作用、血管炎症モデル
• 腫瘍学研究 — 腫瘍タイプに応じた逆説的な腫瘍促進作用と抗腫瘍作用（LL-37は一部のがんではFPRL1を介して増殖促進的に作用し、他のがんでは腫瘍細胞の直接的な膜破壊を介して抗腫瘍的に作用する）
• 自然免疫機構研究 — FPRL1シグナル伝達、P2X7調節、好中球細胞外トラップ（NET）の生物学、ビタミンDを介したCAMP誘導

自然免疫および宿主防御ペプチド研究のより広い文脈については、以下を参照してください。 KPV (α-MSH由来の抗炎症トリペプチド)、, BPC-157 (多経路組織修復ペンタデカペプチド)、および TB-500 (チモシンベータ4断片、幅広い組織修復)。完全版を見る 研究用ペプチドカタログ 化合物選択のために。

利用可能な力価と濃度

MedsBaseは、LL-37を5 mg凍結乾燥バイアルで取り扱っています。10バイアル入りまたは20バイアル入りのパック形式で、完全な再溶解ガイダンス付きで提供しています：

LL-37は、未修飾の直鎖状37量体遊離酸として供給されます（アシル化、PEG化、ジスルフィド結合なし）。ペプチドはプラスチックに吸着しやすいため、研究者は原液保管と希釈に低吸着チューブを使用する必要があります。発表されたアッセイでの作業濃度は、走化性アッセイで約0.5 µg/mLから、直接殺菌抗菌アッセイで最大約50 µg/mLまでの範囲です。

比較方法 — LL-37対KPV

LL-37と KPV これらはいずれも自然免疫研究で使用されていますが、作用のスケールがまったく異なり、ターゲットとなるメカニズムも異なります。LL-37は37残基からなる完全長の宿主防御ペプチドであり、直接的な抗菌膜破壊とFPRL1を介した免疫調節を併せ持ちます。KPV（リシン-プロリン-バリン）はα-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）のC末端由来の3残基フラグメントで、メラノコルチン受容体経路の調節を通じて、集中的な抗炎症作用と弱い抗菌作用を示すペプチドです。

広域抗菌活性、バイオフィルム破壊、または膜孔形成メカニズムに焦点を当てた研究では、LL-37は標準的な参照ペプチドです。メラノコルチン経路の抗炎症シグナル伝達に焦点を当てた細胞レベルの研究では、, KPV は、より選択的なツールです。参照： BPC-157 組織修復に焦点を当てた抗炎症研究用、および TB-500 広範な組織修復のベンチマーク用。

保管方法と再溶解

再溶解前： 凍結乾燥バイアルは、短期使用の作業用ストックとして、元の包装のまま2～8℃で冷蔵保存してください。長期保管には、未開封のバイアルを-20℃で冷凍保存してください。凍結乾燥されたLL-37は、冷蔵で最大24ヶ月、-20℃で最大36ヶ月安定です。凍結乾燥粉末の凍結融解サイクルは避けてください。すべてのカチオン性抗菌ペプチドと同様に、LL-37は プラスチック吸着 — 標準的なポリプロピレンチューブへのわずかな吸着でも、用量反応データに影響を及ぼす可能性があります。低吸着チューブ（シリコン処理ガラス、Protein LoBind、またはウシ血清アルブミンでプレコートしたポリプロピレン）を、保存液の保管や低タンパク質アッセイバッファーでの段階希釈に使用してください。

再溶解手順： バイアルの側壁に沿って静菌水を注入してください（凍結乾燥ケーキに直接かけないでください）。5 mgバイアルの場合、静菌水1.0 mLで5 mg/mLの作業濃度が得られます。2.0 mLでは2.5 mg/mLの作業ストックが得られます。静かに旋回させてください—激しくボルテックスしないでください。泡立ちにより空気が入り、ヘリックス折りたたみが乱れる可能性があります。粉末が完全に溶解するまで（通常1～2分）待ってから抜き取ってください。静菌剤に感受性の高い用途（細胞培養実験）では、滅菌水または0.01%酢酸で溶解してください。溶解後は、バイアルを2～8 °Cで保存し、14～28日以内に使用してください。光から保護してください。濁り、粒子、または色の変化が現れた場合は廃棄してください。

よくある質問

LL-37はカテリシジンと同じですか？

LL-37は、ヒトカテリシジン（不活性前駆体hCAP-18、CAMP遺伝子にコードされる）から放出される活性型C末端37アミノ酸ペプチドです。カテリシジンはファミリー名であり、多くの脊椎動物種にわたって存在します。LL-37は活性型ヒトカテリシジンペプチドの固有の名称です。文献で見かけるかもしれない他の名称—CAP-18およびFALL-39—は、異なる歴史的命名規則による同じ分子を指します。

LL-37はディフェンシンとどのように異なりますか？

LL-37とディフェンシン（α-ディフェンシンおよびβ-ディフェンシン）は、哺乳類の抗菌ペプチドの2つの主要ファミリーです。ディフェンシンはより小さく、システインが豊富で、3つのジスルフィド結合で安定化されたβシート構造をとります。LL-37は、膜環境で両親媒性α-ヘリックスをとるより長い直鎖状カチオンペプチドであり、ジスルフィド架橋はありません。両クラスは広範な抗菌活性と免疫調節作用を共有しますが、構造的に異なるメカニズムで機能します。

抗菌アッセイにおけるLL-37の典型的な有効濃度はどれくらいですか？

感受性グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対するLL-37の公表最小発育阻止濃度（MIC）は、菌株、アッセイバッファーのイオン強度、バイオフィルムか浮遊系かなどの形式によって、一般的に1～32 µg/mLの範囲です。高濃度（50～100 µg/mL）は、直接的な膜破壊試験やバイオフィルム撲滅アッセイによく使用されます。免疫調節性の読み取り（走化性、LPS中和、ケラチノサイト遊走）では、通常はるかに低い濃度（0.5～10 µg/mL）が使用されます。ご自身のプロトコールに適した用量範囲は、査読付き文献から決定してください。

LL-37においてプラスチックへの吸着が問題となる理由は何ですか？

LL-37のようなカチオン性抗菌ペプチド（AMP）は、特に低タンパク質バッファー中で、標準的なポリプロピレンやポリスチレン製の実験器具表面に著しく吸着する可能性があります。低濃度のカチオン性ペプチドでは、1回のチューブ移し替えで30～80%の損失が文献で報告されています。これは、特にMIC測定の希釈系列において、活性の体系的な過小評価を引き起こす可能性があります。低吸着チューブを使用する、BSAでチューブをプレコートする、またはアッセイの読み取りに応じて希釈バッファーにキャリアタンパク質を含めるなどの対策をとってください。

LL-37はどのようにして微生物膜と哺乳類膜を区別するのですか？

選択性は膜組成に由来します。微生物膜（特にグラム陰性菌の外膜やグラム陽性菌の細胞質膜）は、負に帯電した脂質（ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、LPS、リポテイコ酸）が豊富です。哺乳類の細胞質膜は、双性イオン性の外層（ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン）と、二重層を安定化させる高いコレステロール含量を持っています。LL-37のカチオン面は、負に帯電した微生物表面に優先的に結合します。コレステロールで安定化された哺乳類膜は、挿入に対する感受性がはるかに低くなります。選択性は濃度依存的であり、非常に高い局所濃度ではLL-37は哺乳類細胞に対しても細胞毒性を示す可能性があります。

LL-37機能の「剣対盾」モデルとは何ですか？

このモデルは、LL-37の濃度依存的な機能スイッチングを説明しています。低濃度（5 µg/mL未満）では、ペプチドは主に免疫調節性および組織保護性—走化性、血管新生促進、LPS中和など—を示します。高濃度（20 µg/mL超）では、直接的な膜破壊性の抗菌活性が支配的になります。この二重の性質が、LL-37の宿主防御における多様な役割の基盤であり、in vitroまたはin vivoの研究において注意深い用量反応特性評価が不可欠である理由の一つです。

LL-37と乾癬の関連性は何ですか？

LL-37は乾癬性皮膚病変で顕著に過剰発現しており、損傷したケラチノサイトから放出される自己DNAおよび自己RNAと強力に結合します。これらのLL-37/自己核酸複合体は、TLR9（DNA）とTLR7（RNA）を介して形質細胞様樹状細胞を活性化し、乾癬を特徴づけるIFN-αに富んだ自己免疫様炎症を引き起こします。LL-37/pDC/TLR軸を標的とすることは、乾癬の薬理学研究における活発な領域です。

なぜ一部のがん研究は腫瘍促進性で、他の研究は抗腫瘍性なのですか？

LL-37には、がんに対する状況依存的な効果が報告されています。一部の腫瘍タイプ（卵巣、乳房、肺、大腸）では、LL-37の高発現が予後の悪化と相関しています。これはFPRL1を介した増殖促進性および血管新生促進性のシグナル伝達によるものと考えられます。その他のタイプ（胃がん、一部のモデルでの黒色腫）では、LL-37は腫瘍細胞に対して直接的な膜破壊性の細胞傷害効果を示し、抗腫瘍活性はより弱いです。正味の効果は、腫瘍の種類、局所濃度、FPRL1の発現、腫瘍微小環境の構成に依存します。

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