Gyors válasz — Mi az FOXO4-DRI?
FOXO4-DRI (más írásmódban FOX04-DRI; “DRI” = D-Retro-Inverso) egy szintetikus ~28 aminosavból álló szenolitikus peptid fejlesztették Baar, Brandt, de Keizer, Demaria, Campisi és munkatársai az Erasmus Egyetem Orvostudományi Központjában, és publikálták a meghatározó B7-33 tanulmányban “Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging” (Baar et al., 2017 március). A peptid a FOXO4 transzaktivációs domén fragmentumának D-aminosav retro-inverz változata (az emberi FOXO4 ~86–100. maradványainak megfelelő). Szekvencia hagyományos olvasási sorrendben: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSAGGNTPS (mind D-aminosav, retro-inverz orientáció; MW ~3000 Da). Mechanizmus: A FOXO4 normálisan a p53-ot a szeneszens sejtek magjához köti, lehetővé téve számukra, hogy elkerüljék az apoptózist az aktív p53 jelzés ellenére. Az FOXO4-DRI kompetitíven kötődik a p53 transzaktivációs doménjéhez, kiszorítja a natív FOXO4-et, és felszabadítja a p53-ot, hogy a mitokondriumokba translokáljon — kiválasztó szenolízist (csak a szeneszens sejtek apoptózisát) idéz elő. Meghatározó “szeneszens-gyakorló” kutatási vegyület. Csak laboratóriumi kutatási célokra.
📦 Minden rendelést fedez a Újraküldési Garancia — ha a csomagod nem érkezik meg 20 munkanapon belül, újraküldjük.
| Specifikáció | Részlet |
|---|---|
| Vegyület osztály | Szintetikus ~28 aminosavból álló D-aminosav retro-inverz peptid; szenolitikus vegyület; p53-FOXO4 fehérje-fehérje kölcsönhatás gátló |
| Kémiai név | FOXO4-DRI (alternatív írásmódok: FOX04-DRI; FOXO4-D-Retro-Inverso; Baar/Demaria/de Keizer szenolitikus peptid; ProxoFen — korábbi preklinikai név) |
| CAS szám | Kutatási célú peptid — nincs széles körben regisztrált egyetlen CAS; azonosítás publikált szekvencia alapján (Baar et al. 2017) és beszállító COA |
| Szekvencia (előre olvasási sorrend) | LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSAGGNTPS (előre olvasási sorrend; mind a 28 maradvány D-aminosav-sztereokémiában, retro-inverso orientáció a natív L-FOXO4 szekvenciához képest). Egyes publikált variánsok kissé eltérő fragmentumhosszt / aminosav-tartományt használnak; a köteg-specifikus szekvenciáért konzultáljon a COA-val. |
| Molekulatömeg | ~3 000 Da (kissé változik a publikált szekvenciavariánstól függően) |
| Molekuláris képlet | D-retro-inverso peptid — szekvenciából származtatott hozzávetőleges MF C105H184N30O27; publikált MW ~2 330 Da. A pontos képlet kissé eltérő lehet a beszállítói kötegek között, mivel a kanonikus Baar 2017-es szekvenciát több csoport is reprodukálta kisebb sejten belüli peptid linker variánsokkal. |
| — ha 20 munkanapon belül nem érkezik meg, ingyenesen újraküldjük. Ez az egyetlen hányásgátló kombináció, amely FDA A kategóriájú státusszal rendelkezik a terhesség alatt, és az ACOG, a NICE és a SOGC elsővonalbeli ajánlása a terhességi hányinger és hányás kezelésére. | Az öregedő sejtekben a natív FOXO4 kötődik a p53 transzakti vációs doménhez és a sejtmagban tartja a p53-t — megakadályozva, hogy a p53 apoptózist indítson annak ellenére, hogy a sejtkárosodás aktiválta a p53-t. Ez az egyik oka annak, hogy az öregedő sejtek túlélnek és felhalmozódnak az öregedés során. FOXO4-DRI utánozza a FOXO4-p53 kötési felületet, de inverz-sztereokémiai retro-inverso orientációban — kompetitíven elfoglalja a p53 kötési helyét, kiszorítja a natív FOXO4-et és felszabadítja a p53-t. A felszabadult p53 a mitokondriumokba vándorol, ahol intrinszik apoptózist indít a p53-mediált Bax / Bak / citokróm-c-felszabadulási kaskádon keresztül. Szelektív az öregedő sejtekre, mivel ezekben mind (a) FOXO4-hez kötött p53, mind (b) aktivált p53 van; a nem öregedő sejtekben egyik sincs, így azok nem érintettek. |
| D-aminosav sztereokémia | A retro-inverso D-aminosav kialakítás proteáz-rezisztenciát biztosít — a gazdaszervezet proteázai csak L-aminosavakat ismernek fel — meghosszabbítva az in-vivo felezési időt és lehetővé téve az orális / IP adagolást a publikált rágcsáló protokollokban. |
| Publikált In-Vivo Hatások (Baar 2017) | Szeneszens sejtek szelektív eltávolítása öreg egerekből; szőrsűrűség és -minőség helyreállítása; fizikai kondíció és futóállóképesség helyreállítása; vesefunkciós biomarkerek helyreállítása; javulás DOX-indukált szeneszens mediált sérülés modellekben. A tanulmány az egyik legtöbbet idézett demonstrációt nyújtotta arról, hogy a szeneszens sejtek eltávolítása funkcionális rejuvenációt eredményezhet öregedő organizmusokban. |
| Forma / Purity / Tárolás | Liofilizált fehér vagy halványsárga por, ≥99% HPLC. Rövid távú tárolás 2–8 °C, hosszú távú tárolás −20 °C. Rekonstituált állapotban: 2–8 °C, 30 napon belül felhasználandó. Kerülje a fagyasztás-olvadás ciklusokat. |
| Kutatási célra | Csak laboratóriumi kutatási célra. Nem szerepel a WADA tiltólistáján. Preklinikai kutatási vegyület. Nincsenek formális humán klinikai vizsgálatok a FOXO4-DRI-vel kapcsolatban; a kapcsolódó szenolitikus vegyületek (dasatinib + kvercetin, fiszetin, navitoklax) külön klinikai-transzlációs kutatásban részesülnek. |
Hatásmechanizmus — Szelektív Szenolízis p53-FOXO4 zavarás útján
A FOXO4-DRI a kutatási eszközök kanonikus példája peptid-alapú szenolitikus farmakológia. kanonikus kutatási eszköz példája. A szenolitikus koncepció (a szeneszens sejtek szelektív elpusztítása normális sejtek érintetlenségével) az egyik legtöbbet idézett aktuális keretrendszer az öregedésgátló terápiák területén. A FOXO4-DRI mechanisztikus története rendkívül egyértelmű:
- Szeneszens sejtek felhalmozódása az öregedéssel — Szöveti károsodás, DNS károsodás, oxidatív stressz és egyéb stresszorok hatására a sejtek belépnek a szeneszens állapotba (visszafordíthatatlan sejtciklus-megállás tartós SASP — szeneszens-asszociált szekretoros fenotípus mellett). A szeneszens sejtek felhalmozódnak az öregedéssel és hozzájárulnak az életkorral összefüggő szöveti diszfunkcióhoz. A szeneszens sejtek szelektív eltávolítása számos életkorral összefüggő fenotípust fordít vissza egér modellekben.
- A FOXO4 megkötése a p53-hoz szeneszens sejtekben — A szeneszens sejtekben emelkedett p53 szint és aktív p53 jelzés figyelhető meg. Normális esetben a p53 apoptózist váltana ki. Azonban a szeneszens sejtekben a FOXO4 transzkripciós faktor kötődik a p53-hoz a sejtmagban, ott tartva azt és megakadályozva annak mitokondriális transzlokációját, ahol egyébként az intrinszik apoptózis kaskádot indítaná el. Ez a FOXO4-p53 kötődés része a túlélési mechanizmusnak, amely lehetővé teszi a szeneszens sejtek perzisztálását.
- A FOXO4-DRI peptidomimetikus versenytárs — A peptid úgy van tervezve, hogy utánozza a FOXO4 kötési felületét a p53-hoz, de retro-inverz D-aminosav orientációban. Hasonló affinitással kötődik a p53-hoz, mint a natív FOXO4 — versengve ugyanazon kötési helyért. A FOXO4-DRI kezelés kompetitívan kiszorítja a natív FOXO4-et a p53-ról szeneszens sejtekben.
- Felszabaduló p53 → mitokondriális apoptózis — A felszabadult p53 már nincs megkötve a sejtmaghoz és a mitokondriumokba transzlokál. Itt bekapcsolódik a kanonikus p53-mediált mitokondriális apoptózis kaskádba (Bax/Bak aktiváció, citokróm-c felszabadulás, APAF-1 / kaspáz-9 / kaspáz-3 aktiváció). A sejt apoptózison megy keresztül.
- Szelektivitás szeneszens sejtekre — A nem öregedő sejteknek vagy nincs aktivált p53-uk (tehát nincs apoptózist kiváltó tényező), vagy nincs FOXO4-kötődésük (tehát a FOXO4-DRI elmozdításának nincs mit elmozdítania), vagy mindkét tulajdonságuk jóval alacsonyabb szinten van. A FOXO4-DRI ezért nagyon szelektíven hat az öregedő sejtekre az egerekben végzett tanulmányok szerint.
- D-aminosav proteáz rezisztencia — A retro-inverz D-aminosav kialakítás védi a peptidet a proteolitikus lebontástól, meghosszabbítva az in-vivo felezési időt és lehetővé téve az intravénás / orális adagolási protokollokat.
Közzétett kutatási alkalmazások
- Szenolitikus farmakológia — kanonikus peptid példa — a legtöbbet idézett peptidalapú szenolitikus a publikált szakirodalomban
- Öregedésbiológiai kutatás — szelektív öregedő sejtek eltávolítása öregedett egér modellekből
- p53-FOXO4 fehérje-feherje kölcsönhatás farmakológia — hasznos referencia vegyület a szélesebb körű p53-kötődés biológiájához
- Kemoterápia által indukált öregedés (TIS) kutatás — DOX által indukált öregedési modellek, kemoterápia utáni öregedő sejtek eltávolítása
- Szövet-rejuvenáló kutatás — szőrsűrűség, futóállóképesség, vesefunkció helyreállítása öregedett egerekben (Baar 2017-es eredmények)
- Összehasonlító szenolitikus kutatás — kis molekulás szenolitikumokkal szemben (dasatinib + kvercetin, fiszetin, navitoklax, ABT-263)
- D-aminosav retro-inverso peptid tervezés — a proteáz-rezisztencia tervezési stratégia példája
Általános összefüggések lásd Epitalon (Khavinson pineális tengely tetrapeptid — hosszú élet kutatás), SS-31 (Elamipretide) (mitokondrium-célzott antioxidáns), MOTS-c (mitokondriális peptid), 5-Amino-1MQ (NAD-tengely NNMT gátló). Böngéssze a teljes peptid kutatási katalógust, vagy tekintse meg a válogatott hosszú életet elősegítő kutatási vegyületek központját.
Elérhető erősségek
| Ampulla erőssége | Csomagméret |
|---|---|
| 10 mg — standard kutatási erősség in-vivo szenolitikus protokollokhoz és tumor által indukált öregedési (TIS) modellekhez; legalacsonyabb mg-onkénti ár 20 flakonos csomagban | 10 vagy 20 flakon |
Tárolás és rekonstitúció
Liofilizált 2–8 °C rövid távú, −20 °C hosszú távú tároláshoz. Rekonstitúció baktériumölő vízzel (1,0 mL 10 mg-os flakononként → 10 mg/mL). Kerülje a fagyasztás-olvadás ciklusokat.
GYIK
A FOXO4-DRI ugyanaz, mint a FOX04-DRI?
Igen — a “FOX04-DRI” egy gyakori alternatív írásmód, ahol az “O” betűt “0” számjegyként írják. A peptid helyes neve a FOXO4 transzkripciós faktor (Forkhead box O4) után kapta. Mindkét írásmód ugyanarra a Baar/de Keizer/Demaria 2017-es Cell-cikkben publikált szenolitikus peptidre utal.
Milyen dózistartományokat használtak a publikált kutatásokban?
A Baar 2017-es tanulmányban 1–5 mg/kg hasnyálmirigyben beadott adagot alkalmaztak heti háromszor, 4 hetes ciklusokban öregedett egerekben. Más publikált protokollok 1–10 mg/kg közötti dózist alkalmaznak a modelltől és a végponttól függően. In-vitro vizsgálatok mikromoláris peptidkoncentrációkat használnak.
Miért D-aminosav retro-inverso?
Az összes D-aminosavból álló retro-inverz tervezés lényegében teljes proteáz-rezisztenciát biztosít – a gazdaszervezet peptidázai csak L-aminosavakat ismernek fel. Ez órákra növeli a plazmafelezési időt, és lehetővé teszi a gyakorlatban alkalmazható in-vivo dózisprotokollokat, amelyek a természetes L-aminosav FOXO4 szekvenciával (amely perceken belül lebomlana) nem lennének megvalósíthatók.
Volt-e már FOXO4-DRI emberi klinikai vizsgálatokban?
Nem végeztek formális I/II fázisú emberi klinikai vizsgálatokat kifejezetten a FOXO4-DRI-vel kapcsolatban. A vegyület jelenleg is preklinikai kutatási eszköz. Más szenolitikumok (dasatinib + kvercetin, fiszetin) külön-külön klinikai-transzlációs kutatásokban részesülnek.
Mi a kapcsolat a FOXO4-DRI és más szenolitikumok között?
A FOXO4-DRI a kanonikus peptidalapú szenolitikum. A főbb szenolitikum osztályok közé tartoznak: (a) tirozin-kináz / BCL-2 család kombinációk (dasatinib + kvercetin); (b) flavonoidok (fiszetin); (c) BH3 mimetikumok (navitoklax / ABT-263); (d) egyéb p53-FOXO4-útvonalba történő beavatkozások. A mechanizmusok részben átfedik egymást, de a szeneszens sejtek túlélési útvonalainak különböző aspektusait célozzák meg.
Egyéb Longevity / Öregedéskutatási Peptidek
- Epitalon — Khavinson pineális tengelyű tetrapeptid bioregulátor
- SS-31 (Elamipretide) — Kardiolipin-kötő mitokondrium-célzott antioxidáns peptid
- MOTS-c — Mitochondriális eredetű metabolikus peptid
- 5-Amino-1MQ — NNMT gátló — NAD-tengely előanyag-kímélő
- NAD⁺ — Közvetlen dinukleotid készlet pótlás
- BAC Water (Bakteriosztatikus Víz) — Szükséges minden liofilizált flakon rekonstituálásához — steril, 0.9% benzil-alkohollal tartósított hígítóoldat



























Vélemények
Még nincsenek vélemények