AICAR (Acadesine / AICA-Riboside)

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AICARとは何ですか？

AICAR （5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-1-β-D-リボフラノシド、別名アカデシン、AICA-リボシド、NSC 105823、Z-リボシド；CAS 2627-69-2）は、低分子プリンリボヌクレオシド類似体であり、活性化のための最も引用される薬理学的ツール AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化 細胞培養、初代細胞、げっ歯類の生体内研究において使用されます。AICARは ペプチドではありません — 合成リボヌクレオシドで、分子式C₉H₁₄N₄O₅ および分子量258.23 g/molです。MedsBaseでは、研究用ペプチドカタログと同様の凍結乾燥バイアル形式で在庫しており、AMPK／代謝／ミトコンドリア研究における混合プロトコルでの再溶解と投与の利便性を提供します。

AICARは1990年代にAcadesine Inc.（後のSchering-Plough）によって冠動脈バイパス手術の心保護薬候補として開発されました。この化合物は第III相試験を完了しましたが、規制当局の承認は得られませんでした。しかし、その薬理学的有用性はその後拡大し続けています。AICARは現在、発表研究におけるAMPK活性化の標準参照化合物であり、それが関与するAMPK経路は、インスリン感受性、2型糖尿病、脂肪酸酸化、運動生理学、筋肥大／萎縮、ミトコンドリア生合成、がん代謝、オートファジー、老化など、代謝生物学のほぼすべての主要分野に関与していることが示されています。

発表研究において、AICARは「運動模倣薬」と称されています。運動をしないマウスへの慢性投与により、骨格筋の遺伝子発現シグネチャー、ミトコンドリア生合成プログラム、持久力パフォーマンス表現型が誘導され、自発的な回し車運動の効果を広く模倣することが報告されているためです。2008年のNarkar et al.による原著論文 Cell （「AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics」）はこの分野で最も引用されている論文です。AICARはまた、WADA禁止表（クラスS4.5、代謝調節薬）にも掲載されており、このパフォーマンス向上の可能性があるため、スポーツにおいて常に禁止されています。

作用機序 — ZMPを介したAMPKの細胞内活性化

AICARの作用機序は、あらゆる薬理学的AMPK活性化薬の中で最も特性が明らかにされています：

• アデノシントランスポーターを介した細胞内への取り込み — AICAR（リボシド）自体は生物学的に不活性です。内在性アデノシンや他のプリンヌクレオシドを形質膜を通して輸送するのと同じ平衡型および濃縮型アデノシントランスポーター（ENT1、ENT2、CNT2、CNT3）を介して細胞内に取り込まれます。生体内での組織分布と濃度動態はこれらのトランスポーターによって制御されています。
• アデノシンキナーゼによるZMPへの細胞内リン酸化 — 細胞内に入ると、AICARは アデノシンキナーゼ（AK） その5′-ヒドロキシ基でリン酸化され、活性代謝物ZMP（5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオチド）を生成します。ZMPは即時型AMPアナログであり、実際にAMPKを活性化する分子種です。したがって、アデノシンキナーゼの活性は、任意の組織におけるAICAR薬理学の律速段階です。AK欠損細胞やAK阻害剤を使用した研究プロトコルでは、ZMPが活性種であり、AICAR自体ではないことが確認されています。
• AMPKγサブユニットでのアロステリック活性化 — ZMPは、低エネルギー条件下で内在性AMPが占有するAMPKγサブユニット上のBatemanドメインCBS部位と同じ部位に結合します。ZMP結合は、AMPKに対して以下の3つの収束的なアロステリック効果を生み出します：(1) 触媒活性のアロステリック刺激、(2) AMPKαサブユニット上のThr172リン酸化のPP2C脱リン酸化からの保護、および(3) 上流キナーゼLKB1およびCaMKK2によるThr172リン酸化の促進。その結果、実際の細胞内AMP:ATP比の変化とは無関係に、持続的で高レベルのAMPK活性化が達成されます。
• 下流の代謝スイッチ — 異化作用の亢進 — 活性化されたAMPKは、異化/エネルギー生成プログラムを駆動する多数の代謝エフェクターをリン酸化します。ACC（アセチルCoAカルボキシラーゼ、Ser79およびSer212上）— マロニルCoAによるCPT-I阻害を解除し、長鎖脂肪酸のミトコンドリアへの取り込みを可能にしてβ酸化を促進します。HSL（ホルモン感受性リパーゼ）— 脂肪細胞の脂肪分解を増加させます。TBC1D1 — インスリン非依存的なGLUT4トランスロケーションと骨格筋へのグルコース取り込みを駆動します。PGC-1α — ミトコンドリア生合成を駆動します。骨格筋のグルコース取り込み効果は、AMPK研究で最も引用される機能的指標です。
• 下流の代謝スイッチ — 同化作用の抑制 — 活性化されたAMPKは、同化/エネルギー消費経路を同時に抑制します。TSC2およびRaptorのリン酸化はmTORC1を阻害し、タンパク質合成を抑制してオートファジーを誘発します。HMG-CoAレダクターゼのリン酸化はコレステロール合成を抑制します。SREBP1cのリン酸化は肝臓のde novo脂質合成を抑制します。PFKFB3およびACCのリン酸化はグリコーゲンおよび脂肪酸合成を抑制します。この異化亢進/同化抑制のスイッチの組み合わせが、標準的なAMPK薬理学です。

AICARの薬物動態プロファイルは、研究用途に広く適しています。経口バイオアベイラビリティは中程度ですが実用的であり、げっ歯類への腹腔内投与では30分以内に信頼性の高い全身曝露が得られ、親リボシドの血漿中半減期は約90分です（細胞内ZMP代謝物の半減期はより長く、単回ボーラス投与後も数時間にわたりAMPK活性化を持続させます）。げっ歯類のin vivoプロトコルでは、通常250～500 mg/kgを毎日腹腔内投与します。高用量（1 g/kg）は一部の公表された筋生理学研究で使用されています。in vitro細胞培養では、通常0.5～2 mMを増殖培地に添加します。

公表された研究用途

AICARは、以下の研究分野の実験室研究で使用されます：

• AMPK薬理学 — 標準的な参照活性化薬 — 公開文献で最も引用されている低分子AMPK活性化薬であり、新規AMPK経路研究の標準ツール化合物です。また、すべての新しい直接AMPK活性化薬（A769662、MK-8722、PF-739、O304、メトホルミン系）がベンチマークされる参照化合物です。
• インスリン感受性と骨格筋のグルコース取り込み — AICARは、AMPK-TBC1D1経路を介してインスリン非依存的なGLUT4の筋細胞膜移行とグルコース取込みを促進し、骨格筋における2型糖尿病、インスリン抵抗性の改善、骨格筋の代謝柔軟性の研究に広く用いられています。
• 運動模倣薬と持久力研究 — Narkarら（2008年、, Cell「AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics」の枠組みは、AICARに関する最も引用されている論文であり、公表されているげっ歯類のプロトコルでは、非運動マウスへの4週間のAICAR投与により、持久力の向上、遅筋（タイプI）線維への変換、および酸化能力の改善が確認されています。
• 肝糖新生および脂質新生の抑制 — AICARは、AMPKを介した転写共役因子（CRTC2、HNF4α）のリン酸化により肝臓のグルコース放出を抑制し、SREBP1cのリン酸化を介して肝臓での脂質新生も抑制します。非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）や代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）の前臨床研究に使用されています。
• 脂肪酸酸化研究 — AICARはACCをリン酸化し、マロニルCoAによるCPT-I阻害を解除し、長鎖脂肪酸をミトコンドリアへと輸送してβ酸化を促進します。これは、初代肝細胞、心筋細胞、および骨格筋筋管における脂肪酸酸化を亢進させる典型的な薬理学的介入です。
• がん代謝研究 — 多くのがん細胞では、脂質新生（SREBP1c経由）およびmTORC1シグナル伝達が亢進しています。AICARはAMPK活性化を介してこれら両方を抑制し、急性リンパ芽球性白血病（アカデシンの歴史的な本来の適応症）、前立腺がん、乳がん、およびその他の腫瘍モデルを対象とした研究で検討されています。
• オートファジーとmTORC1阻害研究 — AICARはTSC2（Ser1387）とRaptor（Ser792）の二重リン酸化を介してオートファジーを誘導し、いずれもmTORC1を阻害します。ラパマイシンや飢餓モデルと並んで、オートファジー誘導研究における薬理学的介入として使用されています。
• ミトコンドリア生合成研究 — AICARはPGC-1αの発現と活性を促進し、骨格筋および褐色脂肪組織におけるミトコンドリア生合成を増加させます。これは、 MOTS-c （ミトコンドリア由来AMPK活性化ペプチド）を、AMPK経路の冗長性を探るプロトコルで使用します。
• 心筋保護研究 — これは当初の臨床適応でした。AICARは虚血再灌流障害モデルや心臓手術の心筋保護パラダイムで使用されてきました。第III相試験では承認が得られなかったものの、前臨床研究は続けられています。

AMPK/NADに関するより広範な文脈については⁺ /代謝軸研究用化合物については、本カタログをご覧ください。 MOTS-c （ミトコンドリア由来ペプチドAMPK活性化因子 — 最も近いペプチド類似体）、, 5-Amino-1MQ （NNMT阻害剤；補完的なNAD⁺-前駆体節約アプローチ）、, NAD⁺ （酸化型ジヌクレオチド補酵素、中心的な電子伝達基質）、および L-カルニチン （ミトコンドリア長鎖脂肪酸シャトル）。全 研究用ペプチド・化合物カタログ 関連化合物については、あるいは厳選された 長寿研究用化合物 KYC（Know Your Customer） 脂肪減少研究ペプチド ハブ。

利用可能な力価と濃度

MedsBaseでは、一般的なin-vivoおよびハイスループットin-vitro研究プロトコルに合わせて調整された単一の凍結乾燥バイアルサイズでAICARを取り扱っています。バイアルは10本入りまたは20本入りのパック形式でご利用いただけます：

50 mgバイアル形式は、発表されているin-vivoげっ歯類プロトコルの大半で便利な投与単位を提供し、細胞培養AMPK活性化研究で使用される0.5～2 mMの作業濃度に対応します。20本入りパックは、長期サイクルや大規模コホートプロトコル（4～8週間の慢性投与、多コホート運動模倣研究）において、1mgあたりの購入価格がより経済的です。研究者は、プロトコルに適した特定の用量範囲を、査読済み文献から判断する必要があります。

比較 — AICAR vs MOTS-c

AICARと MOTS-c は、当カタログで最も研究されているAMPK活性化研究用化合物であり、機械的に異なる経路でAMPK経路を標的とします。AICARは、細胞透過性の小分子AMP模倣体であり、AMPKのγサブユニットに直接結合して活性化を促進します。MOTS-cは、ミトコンドリア由来の16アミノ酸ペプチドで、代謝ストレス時に核に移行し、葉酸経路/メチオニン回路の中間体（細胞内AICAR/ZMPレベルのAICAR様上昇）を介して間接的にAMPKを活性化します。この2つの化合物は、発表されている組み合わせ研究において機構的に相補的であり、この比較はAMPK生物学において最も研究されている「小分子対ペプチド」の二項を説明しています。

標準的な低分子リファレンスツールであるAICARを用いた高強度のAMPK直接活性化を目的とする研究、ならびにペプチドクラスのAMPK活性化、ミトコンドリア由来のシグナル伝達、または長寿経路のペプチド薬理学に焦点を当てた研究では、, MOTS-c より標的を絞ったツールです。こちらもご覧ください 5-Amino-1MQ NAD軸の前駆体温存研究向け、, SS-31 (Elamipretide) カルジオリピン結合性ミトコンドリア標的研究向け、および NAD⁺ 直接的なNADプール補充向け。

保管方法と再溶解

再溶解前： 短期間の使用ストックとして、凍結乾燥バイアルは元の包装のまま2～8 °Cで冷蔵保存してください。長期間保管の場合は、未開封のバイアルを−20 °Cで冷凍してください（−20 °Cで36か月以上安定、2～8 °Cで12か月以上安定）。凍結乾燥AICARは、ほとんどの凍結乾燥ペプチドよりもはるかに安定しています。これは、低分子リボヌクレオシドには加水分解されるアミド結合やジスルフィド架橋が存在しないためです。直射日光への長時間の暴露から保護してください。

再溶解手順： 50 mgのバイアルの場合、注射用静菌水、滅菌水、または滅菌PBS 1.0 mLをバイアルの内壁に沿って注入してください。これにより50 mg/mLのワーキングストック（約193 mM）が得られます。より希釈したワーキングストックとして、2.5 mLで20 mg/mL（約77 mM）、5.0 mLで10 mg/mL（約39 mM）のワーキングストックが得られます。AICARは室温で穏やかに旋回させることで速やかに溶解します。冷蔵保管により残留結晶がみられる場合は、37 °Cに短時間加温すると溶解が促進されます。in vitro細胞培養実験では、DMSOも適した再構成溶媒です（最大200 mMのストックに調製可能）。ご使用直前に水性培地に希釈し、増殖培地中の最終濃度0.5～2 mMを目安に調整してください。水性バッファーで再構成後は、バイアルを2～8 °Cで保管し、30日以内にご使用ください。光から保護してください。濁り、粒子状物質、または顕著な色変化が認められた場合は廃棄してください。

よくある質問

AICARはペプチドですか？

いいえ。AICARは低分子プリンリボヌクレオシド類似体（分子量 258.23 g/mol）であり、, しません ペプチドです。当社では研究用ペプチドカタログに並べて在庫しておりますが、 5-Amino-1MQ, NAD⁺ KYC（Know Your Customer） L-カルニチン ミトコンドリア／代謝／AMPK経路の研究において補完的な役割を果たし、同じ凍結乾燥バイアル形式で提供されるためです。このため、仕様表の配列欄は「該当なし」と表示されています。

AICAR、Acadesine、AICA-Riboside、ZMPの違いは何ですか？

AICAR、Acadesine、AICA-Riboside、NSC 105823、Z-Ribosideは すべて同じ化合物であり、 — 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside（細胞透過性リボシド、CAS 2627-69-2）の5通りの異なる名称です。 ZMP ZMPは異なる化合物であり、— 細胞内のモノリン酸エステル（5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide）で、細胞に取り込まれた後、アデノシンキナーゼによってリボシドから生成されます。ZMPは実際にAMPKに作用するAMP模倣体であり、リボシド自体（AICAR）は細胞透過性のプロドラッグです。研究用供給会社は、細胞透過性があるためリボシドを販売しており、モノリン酸エステル（ZMP）は細胞膜を通過しません。

AICARはなぜ「運動模倣薬」と呼ばれるのですか？

Narkarら（2008） Cell 論文「AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics」では、座りがちなマウスにAICARを4週間投与（500 mg/kg/日 腹腔内投与）した結果、骨格筋の遺伝子発現シグネチャー、ミトコンドリア生合成プロファイル、遅筋（タイプI）酸化線維への線維タイプ移行、持久力パフォーマンス表現型が、未処理マウスにおける自発的ホイールランニングの効果を広範に模倣したと報告されています。「エクササイズ・イン・ア・ピル」という表現はこの論文に由来します。AICARがWADA禁止表に掲載されているのは、これらのパフォーマンス向上所見も一因です。

マウスおよびラットの研究で使用された公表用量範囲はどのくらいですか？

最も引用されているマウスのプロトコル用量は、250～500 mg/kg 腹腔内投与を毎日、2～4週間です。Narkarらの持久力表現型プロトコルでは、500 mg/kg/日 腹腔内投与を4週間用いました。一部の筋生理学研究では、より高用量（最大1 g/kg）も使用されています。ラットのプロトコルも同様です（250～500 mg/kg 腹腔内投与）。in vitro細胞培養では、通常、培地中に0.5～2 mMのAICARを用います。研究者は、種、モデル、評価項目に特化した投与ガイダンスについて、一次文献（Narkarら 2008；最初のAMPK活性化論文であるCortonら 1995；骨格筋グルコース取り込み論文であるMerrillら 1997）を参照してください。

AICARのWADA規制状況は何ですか？

AICAR／アカデシンは、世界アンチ・ドーピング機関（WADA）禁止表の区分S4.5（ホルモン調節薬および代謝調節薬）に掲載されており、競技中・競技外を問わず、スポーツにおいて常に禁止されています。根拠は、エクササイズ模倣持久力表現型の発見です。AICARを用いたヒト被験者研究を行う研究者は、この規制状況（未承認薬に関する規制要件に加えて）を認識する必要があります。実験室でのin vitroおよびげっ歯類in vivo研究においては、WADAの状況は参考情報に過ぎません。

AMPK活性化剤として、AICARとメトホルミンはどのように比較されますか？

AICARとメトホルミンはどちらもAMPKを活性化しますが、完全に異なる上流経路を介します。AICAR（細胞内でZMPに変換後）は、 直接的な AMP模倣物質で、AMPKのγサブユニットBatemanドメインに結合します。メトホルミンは、 間接的 AMPK活性化剤 — 本剤はミトコンドリア複合体Iを阻害し、ATPを低下させAMP:ATP比を上昇させることで、天然のAMP結合メカニズムを介して二次的にAMPKを活性化します。したがって、これら2つの化合物はAMPK経路の異なる層を探ります。AICAR/ZMPは実際のエネルギーストレスの必要性を回避する一方、メトホルミンは天然のエネルギー感知分枝に関与します。新しい直接AMPK活性化剤（A769662、MK-8722、PF-739、O304）は、第3の部位（ADaM/βサブユニットアロステリックポケット）に結合し、AICARやメトホルミンよりも優れたアイソフォーム選択性を示します。

AICARはMOTS-c、NAD⁺, 、または5-Amino-1MQと研究プロトコルで併用できますか？

はい — これら4つの化合物は、ミトコンドリア/AMPK/NAD軸の生物学において重複しながらもメカニズム的に異なるノードを標的としており、直接的なAMPK活性化（AICAR）とペプチドクラスのAMPK活性化（MOTS-c）、NAD前駆体節約（5-Amino-1MQ）、直接的なNADプール補充（NAD⁺）。まず各成分を個別に再構成して安定性と濃度の正確性を確認し、再構成後のバイアルを一緒に保存するのではなく、使用直前に混合します。最も多く報告されている組み合わせは、AICAR + メトホルミン（二重AMPK活性化、異なる上流分枝）およびAICAR + ラパマイシン（二重mTORC1阻害、異なるメカニズム）です。

アカデシン（Acadesine）はなぜ臨床承認を得られなかったのですか？

アカデシン（Acadesine）（AICARの臨床試験名）は、1990年代に冠動脈バイパス手術（CABG）における心筋保護を目的とした2つの大規模第III相試験を完了しました。これらの試験では、主要複合エンドポイント（心筋梗塞、脳卒中、心血管死）において統計的に有意な減少は示されず、開発プログラムは中止されました。AICARは承認薬ではなく研究用化合物のままですが、いくつかの学術グループが心筋保護パラダイムとより広範なAMPK経路薬理学の研究を続けています。

AMPKおよび代謝研究のためのその他の研究化合物

• MOTS-c — ミトコンドリア由来ペプチドAMPK活性化剤 — 最も近いメカニズムのペプチド類似体
• 5-Amino-1MQ — 選択的NNMT阻害剤 — 相補的なNAD前駆体節約アプローチ
• NAD⁺ — 酸化型ジヌクレオチド補酵素 — NADプール直接補充研究用
• SS-31 (Elamipretide) — カルジオリピン結合性ミトコンドリア標的ペプチド
• L-カルニチン — ミトコンドリア長鎖脂肪酸シャトル — 併用低分子
• BAC Water（静菌水） — 全ての凍結乾燥バイアルの再溶解に必要 — 無菌、0.9%ベンジルアルコール保存希釈液

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