AICAR (Acadesine / AICA-Riboside)

📦 Fiecare comandă este acoperită de politica noastră de Politica noastră de Reexpediere Garantată — dacă coletul dumneavoastră nu sosește în 20 de zile lucrătoare, îl relivrăm.

Ce este AICAR?

AICAR (5-Aminoimidazol-4-carboxamidă-1-β-D-ribofuranozidă, cunoscută și sub denumirile Acadesină, AICA-Ribozidă, NSC 105823 sau Z-Ribozidă; CAS 2627-69-2) este un analog purin-ribonucleozidic cu moleculă mică și cel mai citat instrument farmacologic pentru activarea protein-kinazei activate cu AMP (AMPK) în cercetarea pe culturi celulare, celule primare și modele rodent in vivo. Este nu este un peptid — este un ribonucleozid sintetic cu formula moleculară C₉H₁₄N₄O₅ și o masă moleculară de 258,23 g/mol. MedsBase o stochează în același format de flacon liofilizat ca și catalogul nostru de peptide de cercetare, pentru comoditatea reconstituirii și dozării în protocoale mixte de cercetare AMPK/metabolică/mitocondrială.

AICAR a fost dezvoltat inițial în anii 1990 de către Acadesine Inc. (mai târziu Schering-Plough) ca agent cardioprotector candidat pentru chirurgia de bypass coronarian — compusul a completat studii de fază III dar nu a obținut aprobare reglementară. Utilitatea sa farmacologică, totuși, nu a făcut decât să crească de atunci: AICAR este acum compusul de referință standard pentru activarea AMPK în cercetările publicate, iar calea AMPK pe care o activează a fost implicată în aproape fiecare domeniu major al biologiei metabolice — sensibilitate la insulină, diabet de tip 2, oxidare a acizilor grași, fiziologie a exercițiului, hipertrofie/atrofie musculară, biogeneză mitocondrială, metabolism canceros, autofagie și îmbătrânire.

În cercetările publicate, AICAR este descris ca un “mimetic al exercițiului” deoarece administrarea cronică la șoareci sedentari a fost asociată cu un profil de expresie genică în mușchiul scheletic, un program de biogeneză mitocondrială și un fenotip de performanță la anduranță care mimează în linii mari efectele alergării voluntare pe roată — publicația originală din 2008 a lui Narkar et al. Celulă (“AMPK și PPARδ Agoniștii Sunt Mimetici ai Exercițiului”) este cea mai citată lucrare în acest domeniu. AICAR este de asemenea pe Lista Interzisă WADA (clasa S4.5, Modulatori Metabolici) și este interzis în sport în orice moment datorită acestui potențial de îmbunătățire a performanței.

Mecanism de acțiune — Activarea celulară a AMPK prin ZMP

Mecanismul AICAR este cel mai bine caracterizat dintre toți activatorii farmacologici ai AMPK:

• Intrarea în celulă prin transportorii de adenozină — AICAR (ribozidul) este în sine biologic inert. Este preluat în celule prin aceiași transportori de adenozină echilibrați și concentrați (ENT1, ENT2, CNT2, CNT3) care transportă adenozina endogenă și alte nucleozide purinice prin membrana plasmatică. Distribuția tisulară și cinetica de concentrare in vivo sunt guvernate de acești transportori.
• Fosforilarea intracelulară la ZMP prin adenozin kinază — Odată intracelular, AICAR este fosforilat de adenozin kinaza (AK) la hidroxilul său 5′, generând metabolitul activ ZMP (5-aminoimidazol-4-carboxamid ribonucleotid). ZMP este analogul imediat al AMP și este specia care activează efectiv AMPK. Activitatea adenozin kinazei este prin urmare pasul limitator pentru farmacologia AICAR în orice țesut — protocoalele de cercetare care folosesc celule deficiente în AK sau inhibitori de AK confirmă că ZMP, și nu AICAR în sine, este specia activă.
• Activarea alosterică a AMPK la subunitatea γ — ZMP se leagă de aceleași situri CBS din domeniul Bateman pe subunitatea γ a AMPK pe care le ocupă AMP endogen în condiții de energie scăzută. Legarea ZMP produce trei efecte alosterice convergente asupra AMPK: (1) stimulare alosterică a activității catalitice, (2) protejarea fosforilării Thr172 pe subunitatea α a AMPK de defosforilarea PP2C, și (3) creșterea fosforilării Thr172 de către kinazele upstream LKB1 și CaMKK2. Rezultatul net este o activare susținută și la nivel ridicat a AMPK care este independentă de modificările raportului AMP:ATP celular real.
• Comutare metabolică downstream — upregulare catabolică — AMPK activată fosforilează o gamă largă de efectori metabolici care conduc programul catabolic/generare de energie: ACC (acetil-CoA carboxilază, pe Ser79 și Ser212) — eliminând inhibiția malonil-CoA asupra CPT-I și permițând intrarea acizilor grași cu lanț lung în mitocondrii pentru β-oxidare; HSL (lipaza sensibilă la hormoni) — crescând lipoliza în adipocite; TBC1D1 — determinând translocarea independentă de insulină a GLUT4 și absorbția de glucoză în mușchiul scheletic; PGC-1α — stimulând biogeneza mitocondrială. Efectul de absorbție a glucozei în mușchiul scheletic este cel mai frecvent menționat în cercetările despre AMPK.
• Comutare metabolică downstream — suprimație anabolică — AMPK activată suprima simultan căile anabolice/consumatoare de energie: fosforilarea TSC2 și Raptor inhibă mTORC1, suprimând sinteza proteică și declanșând autofagia; fosforilarea HMG-CoA reductazei suprima sinteza de colesterol; fosforilarea SREBP1c suprima lipogeneza hepatică de novo; fosforilarea PFKFB3 și ACC suprima sinteza de glicogen și acizi grași. Comutarea combinată catabolică sus/anabolică jos reprezintă farmacologia canonică a AMPK.

Profilul farmacocinetic al AICAR este în general favorabil pentru utilizarea în cercetare — biodisponibilitatea orală este modestă dar funcțională, administrarea intraperitoneală la rozătoare produce expunere sistemică fiabilă în 30 de minute, iar timpul de înjumătățire plasmatic al ribozidei parentale este de aproximativ 90 de minute (timpul de înjumătățire al metabolitului intracelular ZMP este mai lung, susținând activarea AMPK timp de câteva ore după o singură doză bolus). Protocoalele tipice in-vivo la rozătoare utilizează 250–500 mg/kg administrate IP zilnic; doze mari (1 g/kg) au fost utilizate în unele cercetări publicate despre fiziologia musculară. Lucrările in-vitro pe culturi celulare utilizează în mod obișnuit 0,5–2 mM în mediul de creștere.

Aplicații de Cercetare Publicate

AICAR este utilizat în contexte de cercetare de laborator care investighează:

• Farmacologia AMPK — activatorul de referință canonic — de departe cel mai menționat activator micomolecular al AMPK în literatura publicată; compus standard pentru orice cercetare nouă pe calea AMPK; compus de referință împotriva căruia sunt evaluate toți noii activatori direcți ai AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304, clasa metformină)
• Sensibilitate la insulină și absorbție de glucoză în mușchiul scheletic — AICAR determină translocarea independentă de insulină a GLUT4 și absorbția de glucoză în mușchiul scheletic prin axa AMPK-TBC1D1; utilizat pe scară largă în cercetările despre diabetul de tip 2, inversarea rezistenței la insulină și flexibilitatea metabolică a mușchiului scheletic
• Mimetic al exercițiului și cercetare de anduranță — cadrul Narkar et al. (2008, ") „AMPK și agonii PPARδ sunt mimetici ai exercițiului” rămâne cel mai citat articol despre AICAR; protocoalele publicate pe rozatoare documentează creșterea rezistenței, conversia fibrelor lente (Tip I) și îmbunătățirea capacității oxidative după administrarea de AICAR timp de 4 săptămâni la șoareci sedentari, Celulă) Cadrul “AMPK și PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics” rămâne cel mai citat articol despre AICAR; protocoalele publicate pe rozatoare documentează creșterea rezistenței, conversia fibrelor lente (Tip I) și îmbunătățirea capacității oxidative după administrarea de AICAR timp de 4 săptămâni la șoareci sedentari
• Suprimarea gluconeogenezei și lipogenezei hepatice — AICAR reduce producția hepatică de glucoză prin fosforilarea AMPK-mediată a co-activatorilor transcripționali (CRTC2, HNF4α); de asemenea, inhibă lipogeneza hepatică de novo prin fosforilarea SREBP1c; utilizat în cercetarea preclinică a afecțiunilor hepatice grase non-alcoolice (NAFLD) și a steatohepatitei asociate disfuncției metabolice (MASH)
• — AICAR fosforilează ACC, elimină inhibiția malonil-CoA asupra CPT-I și direcționează acizii grași cu lanț lung în mitocondrii pentru β-oxidare; intervenția farmacologică canonică pentru stimularea oxidării acizilor grași în hepatocitele primare, cardiomiocite și miotube ale mușchilor scheletici — AICAR fosforilează ACC, reduce inhibiția malonil-CoA asupra CPT-I și direcționează acizii grași cu lanț lung către mitocondrii pentru β-oxidare; intervenția farmacologică canonică pentru stimularea oxidării acizilor grași în hepatocitele primare, cardiomiocite și miotubele musculaturii scheletice
• — multe celule canceroase prezintă lipogeneză crescută (prin SREBP1c) și semnalizare mTORC1 crescută; AICAR suprimă ambele prin activarea AMPK și a fost investigat în cercetări publicate despre leucemia limfoblastică acută (indicația originală istorică pentru Acadesină), cancerul de prostată, cancerul de sân și alte modele tumorale — multe celule canceroase prezintă lipogeneză crescută (prin intermediul SREBP1c) și semnalizare crescută mTORC1; AICAR suprimă ambele prin activarea AMPK și a fost investigat în cercetări publicate privind leucemia limfoblastică acută (indicația originală istorică pentru Acadesină), cancerul de prostată, cancerul de sân și alte modele tumorale
• Cercetare privind autofagia și inhibiția mTORC1 — AICAR declanșează autofagia prin dubla fosforilare a TSC2 (Ser1387) și Raptor (Ser792), ambele inhibând mTORC1; utilizat ca intervenție farmacologică în cercetarea inducției autofagiei alături de rapamicină și modele de înfometare
• Cercetare în biogeneza mitocondrială — AICAR stimulează expresia și activitatea PGC-1α, crescând biogeneza mitocondrială în mușchiul scheletic și țesutul adipos brun; complementar cu MOTS-c (peptid derivat din mitocondrii care activează AMPK) în protocoale care investighează redundanța căii AMPK
• — indicația clinică originală; AICAR a fost utilizat în modele de leziune ischemie-reperfuzie și în paradigma cardioprotecției în chirurgia cardiacă; cercetarea preclinică continuă în ciuda faptului că Faza III nu a obținut aprobare — indicația clinică originală; AICAR a fost utilizat în modele de leziune ischemie-reperfuzie și în paradigma cardioprotecției în chirurgia cardiacă; cercetările preclinice continuă în ciuda faptului că Faza III nu a obținut aprobare

Pentru un context mai larg despre AMPK / NAD⁺ / compuși de cercetare pe axa metabolică din acest catalog, consultați MOTS-c (activator peptidic AMPK derivat din peptidele mitocondriale — cel mai apropiat analog peptidic), 5-Amino-1MQ (inhibitor de NNMT; complementar NAD⁺(coenzimă dinucleotidă oxidată, substrat central al transportului de electroni), și, NAD⁺ (transportator mitocondrial de acizi grași cu lanț lung). Răsfoiți întregul L-Carnitină (transportor mitocondrial de acizi grași cu lanț lung). Răsfoiți întregul catalog de peptide și compuși de cercetare pentru compuși înruditi, sau consultați hub-urile de compuși pentru cercetarea longevității și peptide de cercetare pentru pierderea grăsimilor .

Concentrații și doze disponibile

MedsBase deține AICAR într-un singur flacon liofilizat, calibrat pentru protocoale tipice de cercetare in-vivo și in-vitro de mare productivitate. Flaconul este disponibil în pachete de 10 sau 20 de flacoane:

Formatul flaconului de 50 mg oferă o unitate de dozare convenabilă pentru majoritatea protocoalelor publicate in-vivo pe rozătoare și susține concentrațiile de lucru de 0,5–2 mM utilizate în cercetările de activare AMPK pe culturi celulare. Pachetul de 20 flacoane reprezintă o achiziție mai economică pe mg pentru protocoale cu ciclu extins sau cu cohorte mari (dozare cronică de 4–8 săptămâni, studii mimetice de exercițiu cu multiple cohorte). Cercetătorii ar trebui să determine gamele de doze specifice din literatura revizuită de experți, adecvate protocolului.

Cum se compară — AICAR vs MOTS-c

AICAR and MOTS-c sunt cele două compuși de cercetare care activează AMPK și au fost studiați cel mai intens în acest catalog, iar acestea țintesc calea AMPK prin mecanisme distincte. AICAR este o moleculă mică permeabilă celulară care mimează AMP și activează direct AMPK la nivelul subunității γ. MOTS-c este un peptid derivat mitocondrial de 16 aminoacizi care se translocă în nucleu sub stres metabolic și activează AMPK indirect printr-un intermediar al căii folatului/ciclului metioninei (creștere asemănătoare AICAR a nivelurilor celulare de AICAR/ZMP). Cei doi compuși sunt complementari din punct de vedere mecanic în cercetările publicate pe combinații, iar comparația ilustrează una dintre cele mai studiate perechi “moleculă mică vs peptid” din biologia AMPK.

Pentru cercetarea axată pe activarea directă și de mare amploare a AMPK cu compusul de referință canonic pentru molecule mici, AICAR este compusul standard. Pentru cercetarea axată pe activarea AMPK de clasă peptidică, semnalizarea derivată din mitocondrii sau farmacologia peptidică pe axa longevității, MOTS-c este instrumentul mai direcționat. Vezi și 5-Amino-1MQ pentru cercetarea de economisire a precursorilor pe axa NAD, SS-31 (Elamipretide) pentru cercetarea țintită pe mitocondrii legând cardiolipina, și NAD⁺ pentru suplimentarea directă a pool-ului de NAD.

Depozitare și reconstituire

Înainte de reconstituire: stocați flacoanele liofilizate la frigider la 2–8 °C în ambalajul original pentru stocul de lucru pe termen scurt. Pentru stocarea pe termen lung, înghețați flacoanele nedeschise la −20 °C (stabil ≥36 de luni la −20 °C; ≥12 luni la 2–8 °C). AICAR liofilizat este substanțial mai stabil decât majoritatea peptidelor liofilizate deoarece ribonucleozida mică moleculară nu are legături amidice sau punți disulfurice care să hidrolizeze. Protejați de expunerea prelungită la lumină directă.

Procedura de reconstituire: pentru flaconul de 50 mg, injectați 1,0 mL apă bacteriostatică, apă sterilă sau PBS steril pe peretele lateral al flaconului — aceasta produce un stoc de lucru de 50 mg/mL (~193 mM). Pentru stocuri de lucru mai diluate, 2,5 mL produc 20 mg/mL (~77 mM), iar 5,0 mL produc un stoc de lucru de 10 mg/mL (~39 mM). AICAR se dizolvă rapid cu agitare ușoară la temperatura camerei; încălzirea scurtă la 37 °C accelerează dizolvarea dacă sunt prezente cristale reziduale din stocarea la rece. Pentru lucrul în culturi celulare in-vitro, DMSO este, de asemenea, un solvent potrivit pentru reconstituire (stoc până la 200 mM); diluați soluțiile de lucru în mediu apoasă chiar înainte de utilizare, vizând o concentrație finală de 0,5–2 mM în mediul de creștere. Odată reconstituit în tampon apoas, stocați flaconul la 2–8 °C și utilizați în 30 de zile. Protejați de lumină. Aruncați dacă apare turbiditate, particule sau schimbare pronunțată de culoare.

Întrebări frecvente

Este AICAR un peptid?

Nu. AICAR este un analog mic de purină ribonucleozidă (MW 258,23 g/mol), primește, un peptid. O stocăm în catalogul nostru de peptide de cercetare alături de 5-Amino-1MQ, NAD⁺ și L-Carnitină deoarece joacă un rol complementar în cercetarea mitocondrială/metabolică/axul AMPK și este furnizat în același format de flacon liofilizat. Rândul Sequence din tabelul de specificații este marcat “n/a” din acest motiv.

Care este diferența dintre AICAR, Acadesine, AICA-Riboside și ZMP?

AICAR, Acadesine, AICA-Riboside, NSC 105823 și Z-Riboside sunt același compus — cinci denumiri diferite pentru 5-aminoimidazol-4-carboxamid-1-β-D-ribofuranozidă, ribozida permeabilă celulară (CAS 2627-69-2). ZMP este un compus diferit — monofosfatul intracelular (5-aminoimidazol-4-carboxamid ribonucleotidă), generat de adenozin kinază din ribozidă după ce aceasta a intrat în celulă. ZMP este adevăratul mimetic al AMP care activează AMPK; ribozida în sine (AICAR) este pro-medicamentul permeabil celular. Furnizorii de cercetare vând ribozida deoarece este permeabilă celulară; monofosfatul (ZMP) nu traversează membrana plasmatică.

De ce este AICAR numit “mimetic al exercițiului fizic”?

Lucrarea Narkar et al. (2008) Celulă “AMPK și PPARδ Agoniști Sunt Mimetici ai Exercițiului Fizic” a raportat că 4 săptămâni de administrare de AICAR la șoareci sedentari (500 mg/kg/zi IP) au produs o semnătură de expresie genică în mușchiul scheletic, un profil de biogeneză mitocondrială, o schimbare a tipului de fibre spre fibre oxidative de tip lent (Tip I) și un fenotip de performanță de anduranță care a imitat în general efectele alergării voluntare pe roată la șoarecii netratați. Denumirea de “exercițiu într-o pastilă” provine din această lucrare. AICAR este pe Lista Interzisă WADA parțial din cauza acestor descoperiri de îmbunătățire a performanței.

Ce game de doze publicate au fost utilizate în cercetarea pe șoareci și șobolani?

Doza cea mai citată în protocolul pe șoareci este de 250–500 mg/kg IP zilnic, administrată timp de 2–4 săptămâni. Protocolul Narkar et al. pentru fenotipul de anduranță a utilizat 500 mg/kg/zi IP timp de 4 săptămâni. Doze mai mari (până la 1 g/kg) au fost utilizate în unele cercetări de fiziologie musculară. Protocoalele pe șobolani sunt similare (250–500 mg/kg IP). Lucrările in vitro pe culturi celulare utilizează de obicei 0,5–2 mM AICAR în mediul de creștere. Cercetătorii ar trebui să consulte literatura primară (Narkar et al. 2008; Corton et al. 1995 lucrarea originală de activare AMPK; Merrill et al. 1997 lucrarea despre absorbția de glucoză în mușchiul scheletic) pentru îndrumări specifice privind dozarea în funcție de specie, model și obiectiv.

Care este statutul regulator WADA al AICAR?

AICAR/Acadesine este listat pe Lista Interzisă a Agenției Mondiale Anti-Doping (WADA) sub clasa S4.5 (Modulatori Hormonali și Metabolici) și este interzis în sport în orice moment — atât în competiție, cât și în afara competiției. Baza este descoperirea fenotipului de anduranță mimetic al exercițiului. Cercetătorii care efectuează cercetări pe subiecți umani cu AICAR trebuie să fie conștienți de acest statut (pe lângă cerințele regulatorii pentru orice medicament neaprobat). Pentru cercetările de laborator in vitro și pe rozătoare in vivo, statutul WADA este doar informațional.

Cum se compară AICAR cu metformina ca activator AMPK?

Atât AICAR cât și metformina activează AMPK, dar prin căi ascendente complet diferite. AICAR (după conversia intracelulară în ZMP) este un direct mimetic al AMP care se leagă de domeniul Bateman al subunității γ a AMPK. Metformina este un indirect activator al AMPK — inhibă complexul mitochondrial I, ceea ce reduce ATP și crește raportul AMP:ATP, activând secundar AMPK prin mecanismul natural de legare a AMP. Cele două compuși explorează astfel straturi diferite ale căii AMPK: AICAR/ZMP ocolește necesitatea unui stres energetic real, în timp ce metformina activează ramura naturală de detectare a energiei. Noii activatori direcți ai AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304) se leagă de un al treilea situs (buzunarul alosteric ADaM / subunitatea β) și oferă o selectivitate izoformică mai bună decât AICAR sau metformina.

Poate fi AICAR combinat cu MOTS-c, NAD⁺, sau 5-Amino-1MQ în protocoale de cercetare?

Da — cele patru compuși vizează noduri suprapuse dar mecanistic distincte ale biologiei mitocondriale / AMPK / axei NAD și sunt frecvent combinați în cercetări care urmăresc să disecționeze activarea directă a AMPK (AICAR) de la activarea AMPK de tip peptidic (MOTS-c), de la economisirea precursorilor NAD (5-Amino-1MQ), de la suplimentarea directă a pool-ului NAD (NAD⁺). Reconstituează fiecare separat mai întâi pentru a stabili stabilitatea și acuratețea concentrației, apoi combină imediat înainte de utilizare, mai degrabă decât stocarea în comun a vialelor reconstituite. Cele mai publicate combinații sunt AICAR + metformină (activare duală AMPK, ramuri diferite upstream) și AICAR + rapamicină (inhibare duală mTORC1, mecanisme diferite).

De ce nu a obținut Acadesina aprobare clinică?

Acadesina (denumirea din studiile clinice pentru AICAR) a finalizat două studii mari de Faza III pentru cardioprotecție în chirurgia de bypass coronarian (CABG) în anii 1990. Studiile nu au demonstrat reduceri semnificative statistic în endpointul primar compozit (infarct miocardic, accident vascular cerebral, deces cardiovascular), iar programul de dezvoltare a fost întrerupt. AICAR rămâne un compus de cercetare mai degrabă decât un medicament aprobat, deși un număr de grupuri academice au continuat să investigheze paradigma de cardioprotecție și farmacologia mai largă a căii AMPK.

Alte compuși de cercetare pentru AMPK și cercetări metabolice

• MOTS-c — Activator peptidic AMPK derivat din mitocondrii — cel mai apropiat analog peptidic mecanicist
• 5-Amino-1MQ — Inhibitor selectiv NNMT — abordare complementară de economisire a precursorilor NAD
• NAD⁺ — Coenzimă oxidată dinucleotidă — cercetare privind suplimentarea directă a pool-ului de NAD
• SS-31 (Elamipretide) — Peptid mitocondrial țintit care se leagă de cardiolipină
• L-Carnitină — Transportator mitocondrial de acizi grași cu lanț lung — moleculă mică companion
• Apă BAC (Apă bacteriostatică) — Necesar pentru reconstituirea oricărui flacon liofilizat — diluent steril, conservat cu 0,9% alcool benzilic

Mai multe opțiuni în Peptide

Clasificate în funcție de volumul recent de comenzi MedsBase — ce aleg alți clienți în această categorie.

BPC-157

US$115.00 – US$705.00Interval de preț: US$115.00 până la US$705.00

Retatrutidă

US$310.00 – US$6,515.00Interval de preț: US$310.00 până la US$6,515.00

Apă BAC (Apă bacteriostatică)

US$50.00 – US$150.00Interval de preț: US$50.00 până la US$150.00

NAD⁺

US$210.00 – US$1,975.00Interval de preț: US$210.00 până la US$1,975.00