AICAR (Acadesine / AICA-Riboside)

📦 Hver ordre er dekket av vår Reshipment Assurance Policy — hvis pakken din ikke ankommer innen 20 virkedager, sender vi ny.

Hva er AICAR?

AICAR (5-Aminoimidazol-4-karboksamid-1-β-D-ribofuranosid, også kjent som Acadesine, AICA-Ribosid, NSC 105823, eller Z-Ribosid; CAS 2627-69-2) er et småmolekylært purinribonukleosidanalog og det mest siterte farmakologiske verktøyet for aktivering AMP-aktivert proteinkinase (AMPK) i cellekultur-, primærcelle- og gnager in-vivo-forskning. Det er ikke et peptid — det er et syntetisk ribonukleosid med molekylformelen C₉H₁₄N₄O₅ og en molekylvekt på 258,23 g/mol. MedsBase fører det i samme liofilisert-flaskeformat som vårt forskningspeptidkatalog for enkel rekonstitusjon og dosering i blandede protokoller for AMPK / metabolsk / mitokondriell forskning.

AICAR ble opprinnelig utviklet på 1990-tallet av Acadesine Inc. (senere Schering-Plough) som en kandidat for kardioprotektiv behandling ved bypass-kirurgi — forbindelsen fullførte fase III-tester, men fikk ikke godkjenning. Dens farmakologiske nytte har imidlertid bare økt siden: AICAR er nå standardreferanseforbindelsen for AMPK-aktivering i publisert forskning, og AMPK-veien den aktiverer har blitt koblet til nesten alle store områder av metabolsk biologi — insulinfølsomhet, type 2-diabetes, fettsyreoksidasjon, treningsfysiologi, muskelhypertrofi / atrofi, mitokondriell biogenese, kreftmetabolisme, autofagi og aldring.

I publisert forskning beskrives AICAR som en “treningsmimetikum” fordi kronisk administrasjon hos inaktive mus har vist å fremkalle et skjelettmuskelgenuttrykkssignatur, mitokondriell biogeneseprogram og utholdenhetsytelsesfenotype som bredt imiterer effektene av frivillig løpehjulbruk — den originale 2008-publikasjonen av Narkar et al. i Celle (“AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics”) er den mest siterte artikkelen på dette området. AICAR er også på WADAs forbudsliste (klasse S4.5, metabolske modulatorer) og er forbudt i sport til enhver tid på grunn av denne ytelsesfremmende potensialen.

Mekanisme for virkning — cellulær aktivering av AMPK via ZMP

AICARs virkemekanisme er den mest karakteriserte av alle farmakologiske AMPK-aktiverere:

• Celleopptak via adenosintransportører — AICAR (ribosiden) er i seg selv biologisk inaktiv. Den tas opp i celler gjennom de samme likevektige og konsentrative adenosintransportørene (ENT1, ENT2, CNT2, CNT3) som flytter endogen adenosin og andre purinnukleosider over plasmamembranen. Vevsfordeling og konsentrasjonskinetikk in vivo styres av disse transportørene.
• Intracellulær fosforylering til ZMP ved adenosinkinase — Når den er intracellulær, fosforyleres AICAR av adenosinkinase (AK) på sin 5′-hydroksyl, og danner den aktive metabolitten ZMP (5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonukleotid). ZMP er det umiddelbare AMP-analoget og er den formen som faktisk aktiverer AMPK. Adenosinkinaseaktivitet er derfor den hastighetsbegrensende faktoren for AICAR-farmakologi i et gitt vev — forskningsprotokoller som bruker AK-mangelfulle celler eller AK-hemmere bekrefter at ZMP, ikke AICAR selv, er den aktive formen.
• Allosterisk aktivering av AMPK ved γ-underenheten — ZMP binder til de samme Bateman-domene CBS-stedene på AMPK γ-underenheten som endogen AMP okkuperer under lavenergiforhold. ZMP-binding produserer tre konvergente allosteriske effekter på AMPK: (1) allosterisk stimulering av katalytisk aktivitet, (2) beskyttelse av Thr172-fosforylering på AMPK α-underenheten mot PP2C-defosforylering, og (3) forbedret fosforylering av Thr172 av oppstrømskinasene LKB1 og CaMKK2. Nettoresultatet er vedvarende, høynivå AMPK-aktivering som er uavhengig av endringer i det faktiske cellulære AMP:ATP-forholdet.
• Nedstrøms metabolsk bryter — katabol oppregulering — Aktivert AMPK fosforylerer et stort sett av metabolske effektorer som driver det katabole / energigenererende programmet: ACC (acetyl-CoA-karboksylase, på Ser79 og Ser212) — løfter malonyl-CoA-hemming av CPT-I og tillater langkjedede fettsyrer inn i mitokondriene for β-oksidasjon; HSL (hormonfølsom lipase) — øker adipocytlipolyse; TBC1D1 — driver insulinuavhengig GLUT4-translokasjon og glukoseopptak i skjelettmuskulatur; PGC-1α — driver mitokondriell biogenese. Glukoseopptakseffekten i skjelettmuskulatur er den mest siterte funksjonelle avlesningen i AMPK-forskning.
• Nedstrøms metabolsk bryter — anabol nedregulering — Aktivert AMPK undertrykker samtidig anabole / energikrevende veier: fosforylering av TSC2 og Raptor hemmer mTORC1, undertrykker proteinsyntese og utløser autofagi; fosforylering av HMG-CoA-reduktase hemmer kolesterolsyntese; fosforylering av SREBP1c hemmer hepatisk de-novo lipogenese; fosforylering av PFKFB3 og ACC hemmer glykogen- og fettsyresyntese. Den kombinerte katabol opp / anabol ned bryteren er den kanoniske AMPK-farmakologien.

Farmakokinetisk profil for AICAR er generelt gunstig for forskningsbruk — oral biotilgjengelighet er beskjeden men arbeidsbar, intraperitoneal administrering hos gnagere gir pålitelig systemisk eksponering innen 30 minutter, og plasmahalveringstiden til foreldreribosiden er på omtrent 90 minutter (halveringstiden til den intracellulære ZMP-metabolitten er lengre, og opprettholder AMPK-aktivering i flere timer etter en enkel bolusdose). Typiske in-vivo gnagerprotokoller bruker 250–500 mg/kg administrert IP daglig; høye doser (1 g/kg) har blitt brukt i noen publisert muskel-fysiologisk forskning. In-vitro cellekulturarbeid bruker typisk 0,5–2 mM i vekstmedium.

Publiserte forskningsanvendelser

AICAR brukes i laboratorieforskningssammenhenger som undersøker:

• AMPK-farmakologi — den kanoniske referanseaktivatoren — langt det mest siterte småmolekylære AMPK-aktiveringsmidlet i publisert litteratur; standard referansesubstans for all ny forskning på AMPK-veien; referansesubstans som alle nyere direkte AMPK-aktiveringsmidler (A769662, MK-8722, PF-739, O304, metformin-klassen) måles opp mot
• Insulinfølsomhet og glukoseopptak i skjelettmuskulatur — AICAR fremmer insulinuavhengig GLUT4-translokering og glukoseopptak i skjelettmuskulatur via AMPK-TBC1D1-aksen; mye brukt i forskning på type 2-diabetes, reversering av insulinresistens og metabolisk fleksibilitet i skjelettmuskulatur
• Treningseffektimitator og utholdenhetsforskning — Narkar et al. (2008,) sin «AMPK og PPARδ-agonister er treningseffektimitatorer»-rammeverk forblir den mest siterte artikkelen om AICAR; publiserte rotteprotokoller dokumenterer økt utholdenhet, langsomtverkende (type I) fiberkonvertering og forbedret oksidativ kapasitet etter 4 ukers AICAR-dosering hos inaktive mus, Celle) “AMPK og PPARδ-agonister er treningsmimetika”-rammeverket forblir den mest siterte artikkelen om AICAR; publiserte forsøksprotokoller for gnagere dokumenterer økt utholdenhet, konvertering til langsomme (Type I) muskelfibrer og forbedret oksidativ kapasitet etter 4 ukers AICAR-dosering hos inaktive mus
• Hemming av hepatisk glukoneogenese og lipogenese — AICAR undertrykker leverens glukoseproduksjon via AMPK-medierte fosforylering av transkripsjonelle koaktiveringsfaktorer (CRTC2, HNF4α); undertrykker også leverens de-novo lipogenese via SREBP1c-fosforylering; brukes i preklinisk forskning på ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) og metabolsk dysfunksjons-assosiert steatosehepatitt (MASH)
• — AICAR fosforylerer ACC, opphever malonyl-CoA-hemming av CPT-I og driver langkjedede fettsyrer inn i mitokondriene for β-oksidasjon; den kanoniske farmakologiske intervensjonen for å oppregulere fettsyreoksidasjon i primære hepatocytter, kardiomyocytter og skjelettmuskelmyotuber — AICAR fosforylerer ACC, opphever malonyl-CoA-hemmingen av CPT-I, og driver langkjedede fettsyrer inn i mitokondriene for β-oksidasjon; den kanoniske farmakologiske intervensjonen for å øke fettsyreoksidasjon i primære hepatocytter, kardiomyocytter og skjelettmuskelmyotuber
• — mange kreftceller viser økt lipogenese (via SREBP1c) og økt mTORC1-signalering; AICAR hemmer begge via AMPK-aktivering og har blitt undersøkt i publisert forskning på akutt lymfatisk leukemi (den historiske originale indikasjonen for Acadesine), prostatakreft, brystkreft og andre tumormodeller — mange kreftceller viser økt lipogenese (via SREBP1c) og økt mTORC1-signalering; AICAR hemmer begge via AMPK-aktivering og har blitt undersøkt i publisert forskning på akutt lymfatisk leukemi (den historiske opprinnelige indikasjonen for Acadesine), prostatakreft, brystkreft og andre tumor-modeller
• Forskning på autofagi og mTORC1-hemming — AICAR utløser autofagi via dobbelt fosforylering av TSC2 (Ser1387) og Raptor (Ser792), som begge hemmer mTORC1; brukes som farmakologisk intervensjon i autofagi-induserende forskning sammen med rapamycin og sultmodeller
• Forskning på mitokondriell biogenese — AICAR fremmer PGC-1α-uttrykk og aktivitet, og øker mitokondriell biogenese i skjelettmuskulatur og brunt fettvev; komplementært til MOTS-c (mitokondrielt avledet AMPK-aktiverende peptid) i protokoller som undersøker AMPK-veiens redundans
• Forskning på kardioproteksjon — den opprinnelige kliniske indikasjonen; AICAR har blitt brukt i modeller for iskemi-reperfusjonsskade og paradigmet for kardioproteksjon under hjertekirurgi; preklinisk forskning fortsetter til tross for at fase III ikke fikk godkjenning

For bredere kontekst om AMPK / NAD⁺ / metabolsk-akse forskningsforbindelser i denne katalogen, se MOTS-c (mitokondrielt avledet peptid AMPK-aktivator — det nærmeste peptidanaloget), 5-Amino-1MQ (NNMT-hemmer; komplementær NAD⁺-prekursor-sparende tilnærming), NAD⁺ (oksidert dinukleotid koenzym, sentralt elektron-transport substrat), og L-Carnitin (mitokondriell langkjedet fettsyreshuttle). Bla gjennom hele forskningspeptider og forbindelser katalog for relaterte forbindelser, eller se den kuraterte forbindelser for lang levetidsforskning og fettforbrukende forskningspeptider hubs.

Tilgjengelige styrker og konsentrasjoner

MedsBase fører AICAR i en enkelt lyofilisert flaske størrelse kalibrert til typiske in-vivo og høydata in-vitro forskningsprotokoller. Flasken er tilgjengelig i 10-flasker eller 20-flasker pakkeformater:

50 mg flaskeformatet gir en praktisk doseringsenhet for de fleste publiserte in-vivo gnagerprotokoller og støtter 0,5–2 mM arbeidskonsentrasjoner brukt i cellekultur AMPK-aktiveringsforskning. 20-flasker pakken er det mer økonomiske kjøpet per-mg for utvidet-syklus eller stor-kohort protokoller (4–8 ukers kronisk dosering, flerkohort bevegelsesmimetiske studier). Forskere bør bestemme spesifikke doseringsområder fra fagfellevurdert litteratur som passer til protokollen.

Sammenligning — AICAR vs MOTS-c

AICAR og MOTS-c er de to mest studerte AMPK-aktiverende forskningsforbindelsene i denne katalogen, og de målretter AMPK-veien via mekanistisk distinkte ruter. AICAR er et småmolekylær cellepermeabel AMP-mimetikum som driver AMPK-aktivering direkte ved γ-underenheten. MOTS-c er et mitokondrieavledet 16-aminosyrepeptid som translokeres til kjernen under metabolsk stress og aktiverer AMPK indirekte gjennom en folatvei / metioninsyklus mellomledd (AICAR-lignende økning i cellulære AICAR / ZMP-nivåer). De to forbindelsene er mekanistisk komplementære i publisert kombinasjonsforskning, og sammenligningen illustrerer et av de mest studerte “småmolekyl vs peptid”-dyadene i AMPK-biologi.

For forskning fokusert på direkte, høygradig AMPK-aktivering med det kanoniske småmolekylære referanseverktøyet, er AICAR standardforbindelsen. For forskning fokusert på peptidklasse AMPK-aktivering, mitokondriell signalering eller livslengde-akse peptidfarmakologi, MOTS-c er det et mer målrettet verktøy. Se også 5-Amino-1MQ for NAD-akse forløperbesparende forskning, SS-31 (Elamipretide) for kardiolipin-bindende mitokondrielt-målrettet forskning, og NAD⁺ for direkte NAD-pool-tilskudd.

Lagring og rekonstitusjon

Før rekonstitusjon: oppbevar lyofiliserte flasker nedkjølt ved 2–8 °C i originalemballasje for korttidslager. For langtidslagring, frys uåpnede flasker ved −20 °C (stabilt ≥36 måneder ved −20 °C; ≥12 måneder ved 2–8 °C). Lyofilisert AICAR er betydelig mer stabilt enn de fleste lyofiliserte peptider fordi det småmolekylære ribonukleosidet ikke har amidbindinger eller disulfidbroer som kan hydrolyseres. Beskytt mot langvarig eksponering for direkte lys.

Rekonstitusjonsprosedyre: for 50 mg-flasken, injiser 1,0 mL av bakteriostatisk vann, sterilt vann eller sterilt PBS ned langs veggen i flasken — dette gir en arbeidsløsning på 50 mg/mL (~193 mM). For mer fortynnede arbeidsløsninger, gir 2,5 mL en løsning på 20 mg/mL (~77 mM), og 5,0 mL gir en løsning på 10 mg/mL (~39 mM). AICAR løses raskt opp ved forsiktig svinging ved romtemperatur; kort oppvarming til 37 °C fremskynder oppløsningen hvis det er restkrystaller fra kaldlagring. For in-vitro cellekulturarbeid er DMSO også et egnet oppløsningsmiddel (lagerløsning på opptil 200 mM); fortynn arbeidsløsninger i vannholdig medium rett før bruk, med mål om 0,5–2 mM endelig konsentrasjon i vekstmedium. Når det er oppløst i vannholdig buffer, oppbevar flasken ved 2–8 °C og bruk innen 30 dager. Beskytt mot lys. Kasser hvis det oppstår uklarhet, partikler eller merkbar fargeendring.

Vanlige spørsmål

Er AICAR et peptid?

Nei. AICAR er et småmolekylært purinribonukleosidanalog (MW 258,23 g/mol), ikke ikke et peptid. Vi fører det i vårt forskningspeptidkatalog sammen med 5-Amino-1MQ, NAD⁺ og L-Carnitin fordi det spiller en komplementær rolle i forskning på mitokondrier / metabolisme / AMPK-aksen og leveres i samme lyofiliserte flaskeformat. Sekvenseraden i spesifikasjonstabellen er merket “n/a” av denne grunn.

Hva er forskjellen mellom AICAR, Acadesine, AICA-Riboside og ZMP?

AICAR, Acadesine, AICA-Riboside, NSC 105823 og Z-Riboside er alle samme forbindelse — fem forskjellige navn for 5-aminoimidazol-4-karboksamid-1-β-D-ribofuranosid, det cellepermeable ribosidet (CAS 2627-69-2). ZMP er en annen forbindelse — det intracellulære monofosfatet (5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonukleotid), som dannes av adenosinkinase fra ribosiden etter at den har kommet inn i cellen. ZMP er det faktiske AMP-imitativet som aktiverer AMPK; ribosiden selv (AICAR) er det cellepermeable prodrugget. Forskningsleverandører selger ribosiden fordi den er cellepermeabel; monofosfatet (ZMP) passerer ikke plasmamembranen.

Hvorfor kalles AICAR en “treningsimitator”?

Narkar et al. (2008) Celle artikkelen “AMPK og PPARδ-agonister er treningsimitatorer” rapporterte at 4 ukers AICAR-administrering til inaktive mus (500 mg/kg/d IP) produserte et genuttrykksmønster i skjelettmuskulaturen, en mitokondriell biogenese-profil, en fibertypeforskyvning mot langsomme (type I) oksidative fibre og en utholdenhetsfenotype som bredt imiterte effektene av frivillig løpehjulbruk hos ubehandlede mus. “Trening i en pille”-rammen kommer fra denne artikkelen. AICAR er på WADAs forbudsliste delvis på grunn av disse prestasjonsforbedrende funnene.

Hvilke publiserte doseringsområder er brukt i mus- og rotteforskning?

Den mest siterte museprotokoll-dosen er 250–500 mg/kg IP daglig, administrert i 2–4 uker. Utholdenhetsfenotype-protokollen til Narkar et al. brukte 500 mg/kg/d IP i 4 uker. Høyere doser (opptil 1 g/kg) er brukt i noen muskel-fysiologiske studier. Rotteprotokoller er like (250–500 mg/kg IP). In-vitro cellekulturarbeid bruker typisk 0,5–2 mM AICAR i vekstmedium. Forskere bør konsultere primærlitteratur (Narkar et al. 2008; Corton et al. 1995 original AMPK-aktiveringsartikkel; Merrill et al. 1997 skjelettmuskel-glukoseopptaksartikkel) for arts-, modell- og endepunkts-spesifikk doseringsveiledning.

Hva er WADAs regulatoriske status for AICAR?

AICAR / Acadesine er oppført på World Anti-Doping Agency (WADA) Forbudsliste under klasse S4.5 (Hormon- og metabolske modulatorer) og er forbudt i sport til enhver tid — både i konkurranse og utenfor konkurranse. Grunnlaget er funnet av treningsimitator-utholdenhetsfenotypen. Forskere som gjennomfører menneskelig subjektforskning med AICAR må være oppmerksomme på denne statusen (i tillegg til regulatoriske krav for ethvert ikke-godkjent legemiddel). For laboratorie in-vitro og gnager in-vivo forskning er WADA-status kun informativ.

Hvordan sammenlignes AICAR med metformin som en AMPK-aktivator?

Både AICAR og metformin aktiverer AMPK, men gjennom helt forskjellige oppstrømsruter. AICAR (etter intracellulær omdanning til ZMP) er en direkte AMP-imitator som binder til AMPK γ-subenhetens Bateman-domene. Metformin er en indirekte AMPK-aktivator — den hemmer mitokondriell kompleks I, som senker ATP og øker AMP:ATP-forholdet, og aktiverer derved AMPK sekundært via den naturlige AMP-bindingsmekanismen. De to forbindelsene undersøker derfor forskjellige lag av AMPK-veien: AICAR/ZMP omgår behovet for faktisk energistress, mens metformin engasjerer den naturlige energisensor-grenen. Nyere direkte AMPK-aktiveringsmidler (A769662, MK-8722, PF-739, O304) binder et tredje sted (ADaM / β-subenhetens allosteriske lomme) og tilbyr bedre isoformselektivitet enn enten AICAR eller metformin.

Kan AICAR kombineres med MOTS-c, NAD⁺, eller 5-Amino-1MQ i forskningsprotokoller?

Ja — de fire forbindelsene retter seg mot overlappende, men mekanistisk distinkte noder i mitochondrial / AMPK / NAD-aksens biologi og kombineres ofte i forskning som tar sikte på å skille direkte AMPK-aktivering (AICAR) fra peptid-klasse AMPK-aktivering (MOTS-c), fra NAD-prekursor-sparing (5-Amino-1MQ), fra direkte NAD-pool-supplementering (NAD⁺). Rekonstituer hver for seg først for å etablere stabilitet og konsentrasjonsnøyaktighet, og kombiner umiddelbart før bruk i stedet for å lagre rekonstituerte flasker sammen. De mest publiserte kombinasjonene er AICAR + metformin (dobbelt AMPK-aktivering, forskjellige oppstrømsgrener) og AICAR + rapamycin (dobbelt mTORC1-hemming, forskjellige mekanismer).

Hvorfor fikk ikke Acadesine klinisk godkjenning?

Acadesine (det kliniske studienavnet for AICAR) fullførte to store fase III-studier for kardioproteksjon ved koronar bypass-operasjon (CABG) på 1990-tallet. Studiene viste ikke statistisk signifikante reduksjoner i det primære sammensatte endepunktet (myokardinfarkt, slag, kardiovaskulær død), og utviklingsprogrammet ble avsluttet. AICAR forblir et forskningsverktøy snarere enn et godkjent legemiddel, selv om en rekke akademiske grupper har fortsatt å undersøke kardioproteksjonsparadigmet og den bredere AMPK-veisfarmakologien.

Andre forskningsforbindelser for AMPK og metabolsk forskning

• MOTS-c — Mitochondrielt avledet peptid AMPK-aktivator — nærmeste mekanistiske peptidanalog
• 5-Amino-1MQ — Selektiv NNMT-hemmer — komplementær NAD-prekursor-sparende tilnærming
• NAD⁺ — Oksidert dinukleotid-koenzym — direkte forskning på NAD-pool-tilskudd
• SS-31 (Elamipretide) — Kardiolipin-bindende mitokondrie-målrettet peptid
• L-Carnitin — Mitokondriell langkjedet fettsyre-shuttle — ledsagende småmolekyl
• BAC-vann (bakteriostatisk vann) — Nødvendig for rekonstituering av enhver lyofilisert flaske — sterilt, 0,9% benzylalkohol-konservert fortynningsmiddel

Flere alternativer i Peptider

Rangert etter nylig bestillingsvolum på MedsBase — hva andre kunder i denne kategorien velger.

BPC-157

US$115.00 – US$705.00Prisintervall: US$115.00 till US$705.00

Retatrutide

US$310.00 – US$6,515.00Prisintervall: US$310.00 till US$6,515.00

BAC-vann (bakteriostatisk vann)

US$50.00 – US$150.00Prisintervall: US$50.00 till US$150.00

NAD⁺

US$210.00 – US$1,975.00Prisintervall: US$210.00 till US$1,975.00