AOD-9604（抗肥満薬9604 / Tyr-hGH 177-191）

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AOD-9604とは？

AOD-9604 （「Anti-Obesity Drug 9604」、CAS 221231-10-3）は、 Metabolic Pharmaceuticals Ltd がオーストラリア・メルボルンのモナシュ大学で1990年代後半より開発を開始した、16アミノ酸からなる合成ペプチドです。天然ヒト成長ホルモン（hGH）のC末端脂肪分解断片（残基177–191）に安定性を高めたアナログであり、アミノ末端の分解を遅らせるためにN末端にチロシンが付加されています。配列：Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe（YLRIVQCRSVEGSCGF）。親hGHのCys182–Cys189分子内ジスルフィド結合が、断片の番号付けではCys7–Cys14として保持されています。分子量1815.1 g/mol、実験式C₇₈H₁₂₃N₂₃O₂₃S₂.

AOD-9604の背後にある薬理学的論理は、hGHペプチド研究における構造-機能の解剖学的分離の最も明快な例の一つです。天然の完全長ヒト成長ホルモン（191アミノ酸）は、少なくとも二つの異なる生物活性を持ちます： 成長促進／同化作用 （GH受容体、JAK2/STAT5シグナル伝達、および下流のIGF-1産生を介する）と、 脂肪分解／脂肪生成抑制作用 （GH受容体への結合を必要としない、別の十分に解明されていないメカニズムを介する）。モナシュ大学のグループの仮説は、脂肪分解活性が分子のC末端領域にコードされており、その領域だけを含む合成ペプチドが、成長軸に関与する活性を失いつつも脂肪動員活性を保持する可能性がある、というものでした。この仮説は、発表されたin vitroおよびげっ歯類の研究で正しいことが証明されました。176–191断片は、脂肪細胞培養および食事誘発性肥満マウスモデルにおいて脂肪分解活性と脂肪生成抑制作用を保持しますが、GHRに結合せず、JAK2/STAT5を活性化せず、IGF-1を誘導しません。

AOD-9604は、2000年代初頭から中期にかけて複数の第I相および第II相臨床試験を経て、2007年にMetabolic Pharmaceuticals社が完了した28週間の第IIb相肥満症試験（約500名の患者）に至りました。この試験では主要評価項目である体重減少が達成されず、肥満薬理学の開発プログラムは中止されました。その後、AOD-9604は研究用ペプチドおよび未規制サプリメント市場に流入し、現在も非臨床文献において最も引用される「脂肪減少ペプチド」の一つとして存在しています。本化合物は、GHR非依存性脂肪分解、C末端hGHフラグメント生物学、およびHGHが持つ多様な活性の構造機能相関を研究するための標準的な薬理学的ツールとして、研究上の有用性を保持しています。

命名に関する注記：供給業者や研究用ペプチド市場では、AOD-9604と「“HGHフラグメント176-191”」はしばしば互換的に使用されます。厳密には、AOD-9604（CAS 221231-10-3）は、N末端Tyr安定化を施したMetabolic Pharmaceuticals社開発のアナログです。「HGH Fragment 176-191」（一部の参考文献ではCAS 66004-57-7）は、AOD-9604の元となった、安定化処理が施されていない古いhGH 177-191フラグメントです。多くの供給業者の製剤では、両者は同一のアミノ酸配列YLRIVQCRSVEGSCGFを共有しますが、AOD-9604という名称は、特に登録されたMetabolic Pharmaceuticals社の研究用化合物を指します。研究者は、特定の供給業者バッチがどちらの形態に該当するかを確認するために、COA（分析証明書）を参照すべきです。

作用機序 — GHR非依存性脂肪分解

AOD-9604の作用機序は、HGHペプチド研究において最も議論されているものの一つです：

• GH受容体結合の欠如 — 天然型hGHのGHR結合表面は、分子のN末端側半分（残基1～120領域）に含まれており、これはAOD-9604 / 176-191フラグメントには存在しません。その結果、AOD-9604は成長ホルモン受容体（GHR）に結合せず、JAK2/STAT5シグナル伝達を活性化せず、肝臓でのIGF-1産生を誘導せず、親 HGH 191AA 分子。これが決定的な β3アドレナリン受容体シグナル伝達（仮説） AOD-9604の薬理学的特性と、脂肪分解軸を単離する研究ツールとしての有用性の根拠。
• β3アドレナリン受容体シグナル伝達（仮説） — 受容体への作用の下流では、AOD-9604はPKA媒介リン酸化（脂肪分解活性化の標準的な経路）を介して脂肪細胞のホルモン感受性リパーゼを活性化し、トリグリセリドのグリセロールと遊離脂肪酸への加水分解を促進することが報告されています。AOD-9604投与後のげっ歯類in vivo試験において、血中への遊離脂肪酸放出の増加が記載されています。
• ホルモン感受性リパーゼ（HSL）活性化 — AOD-9604は脂肪分解を促進することに加えて、培養脂肪細胞におけるde novo脂肪合成を抑制し、3T3-L1分化アッセイにおいてアセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）および脂肪酸合成酵素（FAS）の活性を低下させることが報告されています。この脂肪分解促進と脂肪合成抑制の複合プロファイルは、当初のMetabolic Pharmaceuticals社のプログラムが目指した標準的な「脂肪動員」薬理学です。
• 抗脂肪生成作用 — AOD-9604は、脂肪分解を促進することに加えて、培養脂肪細胞におけるデノボ脂肪合成を抑制することが報告されています。3T3-L1分化アッセイにおいて、acetyl-CoA carboxylase (ACC)およびfatty-acid synthase (FAS)の活性を低下させることが確認されています。この脂肪分解促進／脂肪合成抑制の組み合わせプロファイルは、当初のMetabolic-Pharmaceuticalsプログラムが作用標的として設計した、典型的な「脂肪動員」薬理作用です。
• 軟骨/変形性関節症研究（二次的適応） — 肥満プログラムの失敗後、AOD-9604は、親hGHの軟骨保護効果がC末端断片に部分的に保持されているという仮説に基づき、変形性関節症研究での評価に転用されました。公表されているin vitroおよび小動物研究では軟骨細胞保護効果が報告されていますが、この適応での大規模臨床試験は完了していません。
• 4分の半減期問題 — AOD-9604の血漿中半減期は約4分であり、N末端チロシン安定化にもかかわらず、急速なアミノ末端タンパク分解性切断によって引き起こされます。この非常に短い薬物動態プロファイルが、第IIb相肥満試験が体重減少エンドポイントを達成できなかった主な仮説の1つです — 断片は、1日1回の皮下投与下で標的脂肪組織に十分な受容体曝露が蓄積する前に分解されてしまいます。同じ脂肪分解軸生物学を標的とし、より長い半減期を持つ新規研究ペプチド（PEG安定化による修飾hGH断片、断片-Fc融合タンパク質）は、より初期段階の研究段階であり、市販されていません。

メカニズム的にクリーンなGHR脱共役と残念な生体内半減期の組み合わせにより、AOD-9604は明確な薬理学的ストーリーを持つ有用な研究ツールですが、文書化されたトランスレーショナルリサーチ上の限界があります。公表されているげっ歯類での研究投与量は通常100～1,000 µg/kg/日 SCであり、この範囲の上限は、クリアランスを飽和させることで短い半減期を克服するために使用されます。細胞培養研究では、培養液中での断片の生物学的半減期が短いため、マイクロモル濃度が使用されます。

公表された研究用途

AOD-9604は、以下の研究分野の実験室研究で使用されています：

• GHR脱共役脂肪分解薬理学 — C末端hGH断片の脂肪分解/抗脂肪生成活性を研究するための標準的な研究ツール；あらゆる新しい「脂肪減少専用」hGH断片研究の標準参照化合物です。
• HGHの構造機能研究 — AOD-9604は、多活性HGH分子の薬理学的構造機能解明の最もクリーンな例の1つです；天然HGHの脂肪分解ドメイン残基をマッピングする公表研究で使用されています。
• 脂肪細胞生物学と脂肪分解研究 — 培養3T3-L1および初代脂肪細胞調製物で脂肪分解を促進します；脂肪細胞ホルモン感受性リパーゼの調節、脂肪滴の再構築、褐色/ベージュ脂肪細胞生物学に関する研究で使用されています。
• β3アドレナリン受容体薬理学（間接的） — AOD-9604のβ3アドレナリン受容体依存性（一部の公表研究において）は、直接的なβ3-AR作動薬（CL-316,243、ミラベグロン）とともに、β3-AR共役脂肪分解経路の間接的プローブとして有用です。
• 食事誘発性肥満（DIO）げっ歯類研究 — 公開された4～8週間の投与プロトコル（100～1,000 µg/kg/日、皮下注射）では、DIOマウスおよびラットにおいて、除脂肪体重やIGF-1値に影響を与えることなく脂肪量が減少したと報告されています；脂肪減少薬理における「脂肪分解のみ」の構成要素としての標準的な研究ツールです。
• 軟骨/軟骨細胞研究 — 公開されたin-vitro軟骨細胞および小動物変形性関節症モデルにおいて、軟骨保護作用の評価に用いられています；肥満プログラム中止後の二次的研究適応です。
• HGH 191AAおよびHGH Fragment 176-191との比較薬理 — 公開されたAOD-9604と全長HGHおよび非安定化176-191フラグメントとの直接比較試験では、異なるGHR結合性、IGF-1誘導性、脂肪分解プロファイルが明らかにされています；AOD-9604は、このスペクトラムにおいて「脂肪分解のみ、成長軸なし」の極端な位置にあります。
• 血漿中安定性およびプロテアーゼ耐性研究 — 4分という半減期により、AOD-9604はプロテアーゼ耐性研究の有用な参照化合物となっています；PEG安定化、フラグメント-Fc融合、代替N末端キャップ修飾などの新しい修飾アナログは、初期段階の開発研究においてAOD-9604をベンチマークとしています。

当カタログのHGH軸および脂肪減少研究ペプチドに関するより広い文脈については、以下をご覧ください。 HGHフラグメント176-191 （非安定化親フラグメント — 直接比較）、, HGH 191AA （全長の親分子 — 比較薬理学のため）, Tesamorelin （GHRHアナログ — 上流のHGH軸刺激）、, Sermorelin （GHRH 1-29アナログ）、および MOTS-c （ミトコンドリア由来代謝ペプチド）。全ラインナップを見る 研究用ペプチド・化合物カタログ, 、または厳選された 脂肪減少研究ペプチド KYC（Know Your Customer） 成長ホルモン研究用ペプチド ハブ。

利用可能な力価と濃度

MedsBaseでは、AOD-9604を、一般的なin vitroおよびin vivo研究プロトコルに合わせて調整された3種類の凍結乾燥品バイアルサイズで取り扱っています。各含量は、10バイアル入りまたは20バイアル入りのパックでご利用いただけます：

これらの3つの含量はすべて同じ化学物質です（凍結乾燥AOD-9604、HPLC純度99%以上、MALDI-TOF質量確認1815.1 Da）。10 mgバイアルは、大規模なin vivoプロトコルにおいて1 mgあたりのコストが最も低くなります（10 mgバイアル1本で、25gマウスに200 µg/kg/日を約50日間、または30gラットに1 mg/kg/日を約10日間投与できます）。研究者は、プロトコルに適した用量範囲を査読付き文献から決定する必要があります。

比較 — AOD-9604 vs HGH Fragment 176-191

AOD-9604および HGHフラグメント176-191 このカタログに掲載されている2つのHGH C末端フラグメント研究ペプチドであり、構造機能スペクトル上で非常に近い位置にあります。AOD-9604は、Metabolic-Pharmaceuticals社によって開発されたアナログで、N末端チロシン伸長によりプロテアーゼ安定性が向上しています。非安定化HGH Fragment 176-191はN末端Tyrが欠けており、培養中／in vivoでの半減期がわずかに短くなりますが、それ以外は機構的に同一です。これら2つの化合物は、サプライヤーのリストではしばしば互換的に使用されますが、その区別は厳密な薬理学研究には重要ですが、細胞培養刺激研究ではそれほど重要ではありません。

厳密な構造-機能HGHフラグメント薬理学に焦点を当てた研究には、登録CAS番号と既知の起源を持つAOD-9604がより明確な参照化合物です。正確な起源がそれほど重要ではない探索的なin vitroリポリシス研究には、, HGHフラグメント176-191 は、より経済的な選択肢となります。GH受容体/IGF-1軸の関与を含む完全なHGH薬理学が必要な研究については、以下をご覧ください。 HGH 191AA.

保管方法と再溶解

再溶解前： 短期使用のワーキングストックには、凍結乾燥バイアルを元の包装のまま2～8 °Cで冷蔵保存してください。長期保存の場合は、未開封のバイアルを−20 °Cで凍結保存してください（−20 °Cで36か月以上安定、2～8 °Cで18か月以上安定）。Cys7–Cys14ジスルフィド架橋は凍結乾燥状態および短期の冷蔵保存中に安定です。光から保護してください。

再溶解手順： バイアルの側壁に沿って静菌水を注入してください（凍結乾燥ケーキに直接かけないでください）。2 mgバイアルでは、希釈液1.0 mLで2 mg/mLのワーキングストック、0.5 mLで4 mg/mLになります。5 mgバイアルでは、1.0 mLで5 mg/mL、2.5 mLで2 mg/mLになります。10 mgバイアルでは、1.0 mLで10 mg/mL（水性緩衝液中の実用的溶解度限界）、5.0 mLで2 mg/mLになります。AOD-9604は室温で穏やかに旋回させることで急速に溶解します — 通常15〜30秒以内です。再構成後は、バイアルを2～8 °Cで保存し、30日以内に使用してください。光から保護してください。 再構成済みの材料の凍結融解の繰り返しを避けてください — 凍結融解を繰り返すと、Cys7–Cys14ジスルフィドのスクランブリングと部分的凝集のリスクが累積します。濁り、粒子、または著しい色の変化が現れた場合は廃棄してください。

よくある質問

AOD-9604とHGH Fragment 176-191の違いは何ですか？

AOD-9604（CAS 221231-10-3）は、Metabolic-Pharmaceuticals社によって開発された登録研究用化合物で、親hGH 177-191フラグメントにN末端チロシン伸長が付加され、アミノ末端のプロテアーゼ安定性が向上しています。「“HGHフラグメント176-191”」（一部の文献ではCAS 66004-57-7）は、同じC末端hGHペプチドの、安定化されていない以前のバージョンです。この2つは研究用ペプチド市場ではしばしば同じものとして使われますが、厳密にはAOD-9604という名称は、安定化Tyrを持つMetabolic-Pharmaceuticals社の登録アナログを指します。どちらもGHR結合を欠き、親hGHのC末端領域のリポリシス活性を保持しています。所定のバッチがどの配列形態に該当するかを確認するには、COAをご参照ください。

AOD-9604はHGHと同じですか？

いいえ。AOD-9604はHGHの16アミノ酸の合成フラグメントで、C末端のリポリシス領域（残基176-191 + N末端Tyr）のみをカバーしています。ネイティブ HGH 191AA は全長191アミノ酸のタンパク質です。最も重要な薬理学的な違いは、全長HGHが成長ホルモン受容体（GHR）に結合し、JAK2/STAT5/IGF-1軸を活性化して、HGHの広範な成長促進効果と代謝効果を引き起こすのに対し、AOD-9604はGHRに結合せず、IGF-1を誘導しないことです。AOD-9604は親分子のリポリシス/抗リポジェニック活性のみを保持しています。したがって、2つの化合物はメカニズム的に異なります。完全なGH軸薬理学にはHGH 191AA、リポリシスのみの研究にはAOD-9604です。

第IIb相肥満試験が失敗したのはなぜですか？

28週間の第IIb相肥満症試験（約500名、2007年にMetabolic Pharmaceuticalsが完了）は、プラセボに対する主要体重減少エンドポイントを達成しませんでした。その後の公表解析における主要な仮説は以下の通りです：(1) 血漿中半減期が非常に短い（約4分）ため、1日1回の皮下投与では累積的な受容体曝露が制限される；(2) 脂肪分解作用は機構的なin-vitroおよび急性in-vivo実験では実証されているものの、慢性的な投与では代償性の抗脂肪分解シグナルが優位となるヒトの代謝環境において、正味の脂肪組織量減少には結びつかない可能性がある；(3) in-vivoでの用量が薬物動態上の制約を克服するのに不十分であった可能性がある。本化合物は、肥満症プログラムの中止後、変形性関節症研究に再配置されました。

げっ歯類の研究で使用された公表用量範囲はどのくらいですか？

公表されているマウスおよびラットのin-vivoプロトコルでは、通常100～1,000 µg/kg/日の皮下投与が用いられ、ほとんどの公表研究では200～500 µg/kg/日の範囲で4～8週間投与されています。半減期の短さを克服するため、一部の文献ではこの範囲の上限（最大1 mg/kg/日）が使用されています。in-vitro 3T3-L1脂肪細胞アッセイでは、通常1～10 µMが使用されます。研究者は、種、モデル、エンドポイントに特化したガイダンスについて、一次文献（Ng et al. — Metabolic Pharmaceuticals研究; Heffernan et al. — 脂肪細胞メカニズム研究）を参照する必要があります。

AOD-9604のWADA規制上のステータスは何ですか？

AOD-9604は、その特定名称では現在のWADA禁止表に記載されていません。しかし、より広範なS2クラス（ペプチドホルモン、成長因子、関連物質および模倣物質）は、成長ホルモンフラグメントおよび「GH軸関連化合物」を明示的に対象としており、この広範なカテゴリーにおけるAOD-9604の分類は規制上の議論の対象となっています。AOD-9604を用いたヒト被験者研究を実施する研究者は、特定名称がリストにないことに依拠するのではなく、現在のWADA禁止表および適用される管轄区域の規制を直接参照する必要があります。

AOD-9604とミラベグロンのような直接的なβ3アドレナリン受容体作動薬との違いは何ですか？

ミラベグロンおよびCL-316,243は 直接的な β3アドレナリン受容体作動薬 — β3-ARのオルソステリック部位に結合し、Gs-cAMPシグナル伝達を活性化する低分子です。AOD-9604は（一部の公表研究において） 間接的 β3-ARエンゲージャー — 脂肪分解活性はβ3-AR拮抗薬によって減弱され、β3-AR依存性が支持されますが、AOD-9604とβ3-ARの直接的な結合は決定的に実証されていません。明確に定義された直接的なβ3-AR薬理学を必要とする研究には、ミラベグロンまたはCL-316,243が好ましいツールです。特性が完全には解明されていない、より広範な「HGHの脂肪分解フラグメント」薬理学を必要とする研究には、AOD-9604が標準的なリファレンスです。

研究プロトコルにおいて、AOD-9604をHGH 191AA、GHRHアナログ、または他の脂肪分解ペプチドと組み合わせることはできますか？

可能です — AOD-9604は、完全長の HGH 191AA やGHRHアナログ（Tesamorelin, Sermorelin）とは異なるHGH軸生物学の層を標的としており、脂肪分解のみの寄与をより広範なGH軸効果から分離するために、公表研究では組み合わせが一般的に使用されています。最も報告の多い組み合わせは、AOD-9604 + HGH 191AA（脂肪分解成分が完全なHGH活性に相加的か減算的かを検証）；AOD-9604 + MOTS-c （異なるメカニズムによる二重の脂肪減少研究）；AOD-9604 + GHRHアナログ（内因性の拍動性HGH放出と脂肪分解フラグメントの組み合わせが、いずれか単独よりも優れているかを検証）です。それぞれを個別に再構成し、各化合物固有の保存ルールに従ってください。

AOD-9604の分子量が1815.1 Daと記載される場合と1817 Daと記載される場合があるのはなぜですか？

この不一致は、モノアイソトピック質量（1815.1 Da、各原子の最も存在比の高い同位体から計算）と平均分子量（1817.1 Da、各原子の天然同位体存在比で重み付けした平均質量から計算）の違いを反映しています。どちらも同じ分子に対して正しい値です。このサイズのペプチドでは、MALDI-TOF質量分析は通常モノアイソトピック質量を報告しますが、古い文献や一部のサプライヤーは平均質量を報告します。COAの目的では、1815.1 Daの数値がSigma-Aldrichの標準的な参照値です。

HGH軸および脂肪減少研究のためのその他の研究用ペプチド

• HGHフラグメント176-191 — 安定化されていない親フラグメント — 直接的な機序の類縁体であり、GHR非依存性の脂肪分解が類似しています。
• HGH 191AA — 全長の親分子 — GH軸の関与を伴う比較薬理学のためのものです。
• Tesamorelin — GHRHアナログ — 上流のHGH軸刺激のためのものです。
• Sermorelin — GHRH 1-29アナログ — 下垂体内因性HGH研究のためのものです。
• MOTS-c — ミトコンドリア由来代謝ペプチド — 代替メカニズムによる脂肪減少研究
• BAC Water（静菌水） — 全ての凍結乾燥バイアルの再溶解に必要 — 無菌、0.9%ベンジルアルコール保存希釈液

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