AICAR (Acadesina / AICA-Ribosídeo)

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O Que É AICAR?

AICAR (5-Aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-D-ribofuranosídeo, também conhecido como Acadesina, AICA-Ribosídeo, NSC 105823 ou Z-Ribosídeo; CAS 2627-69-2) é um análogo de ribonucleosídeo de purina de pequena molécula e a ferramenta farmacológica mais citada para ativação proteína quinase ativada por AMP (AMPK) em pesquisas com cultura de células, células primárias e roedores in vivo. Ele é não é um peptídeo — é um ribonucleosídeo sintético com a fórmula molecular C₉H₁₄N₄O₅ e um peso molecular de 258,23 g/mol. A MedsBase o estoca no mesmo formato de frasco liofilizado de nosso catálogo de peptídeos de pesquisa para conveniência de reconstituição e dosagem em protocolos mistos de pesquisa AMPK / metabólica / mitocondrial.

O AICAR foi originalmente desenvolvido na década de 1990 pela Acadesine Inc. (posteriormente Schering-Plough) como um agente cardioprotetor candidato para cirurgia de bypass da artéria coronária — o composto completou ensaios de Fase III, mas não obteve aprovação regulatória. No entanto, sua utilidade farmacológica só aumentou desde então: o AICAR é agora o composto de referência padrão para ativação da AMPK em pesquisas publicadas, e a via da AMPK que ele ativa tem sido implicada em quase todas as principais áreas da biologia metabólica — sensibilidade à insulina, diabetes tipo 2, oxidação de ácidos graxos, fisiologia do exercício, hipertrofia / atrofia muscular, biogênese mitocondrial, metabolismo do câncer, autofagia e envelhecimento.

Em pesquisas publicadas, o AICAR é descrito como um “mimético do exercício” porque a administração crônica em camundongos sedentários foi relatada como capaz de induzir uma assinatura de expressão gênica no músculo esquelético, um programa de biogênese mitocondrial e um fenótipo de desempenho de resistência que imita amplamente os efeitos da corrida voluntária em roda — a publicação original de 2008 de Narkar et al. em Célula (“AMPK e PPARδ Agonistas São Miméticos do Exercício”) é o artigo mais citado nesta área. O AICAR também está na Lista de Substâncias Proibidas da WADA (classe S4.5, Moduladores Metabólicos) e é proibido no esporte a qualquer momento devido a esse potencial de melhoria de desempenho.

Mecanismo de Ação — Ativação Celular da AMPK via ZMP

O mecanismo do AICAR é o mais caracterizado de qualquer ativador farmacológico da AMPK:

• Entrada celular via transportadores de adenosina — O AICAR (o ribosídeo) é biologicamente inerte por si só. Ele é captado pelas células através dos mesmos transportadores de adenosina equilibrativos e concentrativos (ENT1, ENT2, CNT2, CNT3) que movem a adenosina endógena e outros nucleosídeos de purina através da membrana plasmática. A distribuição tecidual e a cinética de concentração in vivo são governadas por esses transportadores.
• Fosforilação intracelular para ZMP pela adenosina quinase — Uma vez intracelular, o AICAR é fosforilado pela adenosina quinase (AK) em seu grupo hidroxila 5′, gerando o metabólito ativo ZMP (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleotídeo). O ZMP é o análogo imediato da AMP e é a espécie que realmente ativa a AMPK. A atividade da adenosina quinase é, portanto, o passo limitante para a farmacologia do AICAR em qualquer tecido — protocolos de pesquisa que usam células deficientes em AK ou inibidores de AK confirmam que o ZMP, e não o AICAR em si, é a espécie ativa.
• Ativação alostérica da AMPK na subunidade γ — O ZMP se liga aos mesmos sítios Bateman-domínio CBS na subunidade γ da AMPK que o AMP endógeno ocupa em condições de baixa energia. A ligação do ZMP produz três efeitos alostéricos convergentes na AMPK: (1) estimulação alostérica da atividade catalítica, (2) proteção da fosforilação da Thr172 na subunidade α da AMPK contra desfosforilação pela PP2C, e (3) aumento da fosforilação da Thr172 pelas quinases upstream LKB1 e CaMKK2. O resultado líquido é uma ativação sustentada e de alto nível da AMPK que é independente de mudanças na razão celular real de AMP:ATP.
• Interruptor metabólico downstream — upregulação catabólica — A AMPK ativada fosforila um grande conjunto de efetores metabólicos que impulsionam o programa catabólico / gerador de energia: ACC (acetil-CoA carboxilase, em Ser79 e Ser212) — aliviando a inibição da CPT-I pelo malonil-CoA e permitindo a entrada de ácidos graxos de cadeia longa nas mitocôndrias para β-oxidação; HSL (lipase sensível a hormônios) — aumentando a lipólise em adipócitos; TBC1D1 — promovendo a translocação independente de insulina do GLUT4 e a captação de glucose no músculo esquelético; PGC-1α — promovendo a biogênese mitocondrial. O efeito de captação de glucose no músculo esquelético é o resultado funcional mais citado na pesquisa sobre AMPK.
• Interruptor metabólico downstream — supressão anabólica — A AMPK ativada suprime simultaneamente vias anabólicas / consumidoras de energia: a fosforilação de TSC2 e Raptor inibe a mTORC1, suprimindo a síntese proteica e desencadeando a autofagia; a fosforilação da HMG-CoA redutase suprime a síntese de colesterol; a fosforilação do SREBP1c suprime a lipogênese hepática de novo; a fosforilação da PFKFB3 e ACC suprime a síntese de glicogênio e ácidos graxos. O interruptor combinado catabólico-up / anabólico-down é a farmacologia canônica da AMPK.

O perfil farmacocinético do AICAR é amplamente favorável para uso em pesquisa — a biodisponibilidade oral é modesta, mas viável, a administração intraperitoneal em roedores produz exposição sistêmica confiável em 30 minutos, e a meia-vida plasmática do ribosídeo parental é da ordem de 90 minutos (a meia-vida do metabólito intracelular ZMP é mais longa, sustentando a ativação da AMPK por várias horas após uma única dose em bolus). Protocolos típicos in vivo em roedores usam 250–500 mg/kg administrados por via IP diariamente; doses altas (1 g/kg) foram usadas em algumas pesquisas publicadas sobre fisiologia muscular. Trabalhos in vitro com culturas celulares geralmente usam 0,5–2 mM em meio de crescimento.

Aplicações em Pesquisa Publicada

O AICAR é usado em contextos de pesquisa laboratorial que investigam:

• Farmacologia da AMPK — o ativador de referência canônico — de longe o pequeno ativador molecular da AMPK mais citado na literatura publicada; composto padrão para qualquer nova pesquisa sobre a via da AMPK; composto de referência contra o qual todos os novos ativadores diretos da AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304, a classe da metformina) são comparados
• Sensibilidade à insulina e captação de glucose no músculo esquelético — O AICAR promove a translocação independente de insulina do GLUT4 e a captação de glucose no músculo esquelético via o eixo AMPK-TBC1D1; amplamente usado em pesquisas sobre diabetes tipo 2, reversão de resistência à insulina e flexibilidade metabólica do músculo esquelético
• Mimético de exercício e pesquisa de resistência — o framework de Narkar et al. (2008, “AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics”) continua sendo o artigo mais citado sobre AICAR; protocolos publicados em roedores documentam aumento da resistência, conversão de fibras de contração lenta (Tipo I) e melhora da capacidade oxidativa após 4 semanas de dosagem com AICAR em camundongos sedentários, Célula) O framework “AMPK e PPARδ Agonistas São Mimetizadores de Exercício” continua sendo o artigo mais citado sobre AICAR; protocolos publicados em roedores documentam aumento de resistência, conversão de fibras de contração lenta (Tipo I) e melhora na capacidade oxidativa após 4 semanas de dosagem de AICAR em camundongos sedentários
• Supressão da gliconeogênese e lipogênese hepáticas — O AICAR suprime a produção hepática de glicose via fosforilação mediada pela AMPK de coativadores transcricionais (CRTC2, HNF4α); também suprime a lipogênese hepática de novo via fosforilação de SREBP1c; utilizado em pesquisa pré-clínica de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e esteato-hepatite associada a disfunção metabólica (EADM)
• Pesquisa em oxidação de ácidos graxos — O AICAR fosforila a ACC, alivia a inibição da CPT-I pelo malonil-CoA e direciona ácidos graxos de cadeia longa para as mitocôndrias para β-oxidação; a intervenção farmacológica canônica para regular positivamente a oxidação de ácidos graxos em hepatócitos primários, cardiomiócitos e miotubos de músculo esquelético
• Pesquisa em metabolismo do câncer — muitas células cancerígenas apresentam lipogênese elevada (via SREBP1c) e sinalização elevada de mTORC1; o AICAR suprime ambos via ativação da AMPK e foi investigado em pesquisas publicadas sobre leucemia linfoblástica aguda (a indicação original histórica para a Acadesina), câncer de próstata, câncer de mama e outros modelos tumorais
• Pesquisa em autofagia e inibição de mTORC1 — O AICAR desencadeia autofagia via dupla fosforilação de TSC2 (Ser1387) e Raptor (Ser792), ambos inibidores de mTORC1; utilizado como intervenção farmacológica em pesquisas de indução de autofagia juntamente com rapamicina e modelos de privação nutricional
• Pesquisa em biogênese mitocondrial — O AICAR impulsiona a expressão e atividade de PGC-1α, aumentando a biogênese mitocondrial em músculo esquelético e tecido adiposo marrom; complementar a MOTS-c (peptídeo ativador de AMPK derivado mitocondrial) em protocolos que investigam redundância da via da AMPK
• Pesquisa em cardioproteção — a indicação clínica original; o AICAR tem sido utilizado em modelos de lesão por isquemia-reperfusão e no paradigma de cardioproteção em cirurgia cardíaca; a pesquisa pré-clínica continua, apesar da Fase III não ter obtido aprovação

Para um contexto mais amplo sobre AMPK / NAD⁺ (peptídeo derivado mitocondrial ativador de AMPK — o análogo peptídico mais próximo), MOTS-c (inibidor de NNMT; abordagem complementar de preservação de precursores de NAD), 5-Amino-1MQ (Inibidor de NNMT; NAD complementar⁺(transporte mitocondrial de ácidos graxos de cadeia longa). Navegue pelo, NAD⁺ (coenzima dinucleotídica oxidada, substrato central de transporte de elétrons), e L-Carnitina (transporte mitocondrial de ácidos graxos de cadeia longa). Navegue pelo catálogo completo de peptídeos & compostos de pesquisa para compostos relacionados, ou consulte os compostos de pesquisa em longevidade e hub de peptídeos para pesquisa em perda de gordura. hubs.

Concentrações e Dosagens Disponíveis

A MedsBase oferece AICAR em um único tamanho de frasco liofilizado calibrado para protocolos típicos de pesquisa in vivo e de alto rendimento in vitro. O frasco está disponível em formatos de embalagem com 10 ou 20 frascos:

O frasco de 50 mg oferece uma unidade de dosagem conveniente para a maioria dos protocolos publicados em estudos in vivo com roedores e suporta as concentrações de trabalho de 0,5–2 mM utilizadas em pesquisas de ativação de AMPK em cultura de células. O pacote com 20 frascos é a opção mais econômica por mg para protocolos de ciclo estendido ou grandes coortes (dosagem crônica de 4–8 semanas, estudos de mimetismo de exercício com múltiplas coortes). Os pesquisadores devem determinar as faixas de dosagem específicas a partir da literatura revisada por pares, adequadas ao protocolo.

Como eles se comparam — AICAR vs MOTS-c

AICAR e MOTS-c são os dois compostos de pesquisa ativadores de AMPK mais estudados neste catálogo, e eles atuam na via da AMPK por mecanismos distintos. O AICAR é uma pequena molécula permeável às células que mimetiza o AMP e ativa a AMPK diretamente na subunidade γ. O MOTS-c é um peptídeo mitocondrial de 16 aminoácidos que se transloca para o núcleo sob estresse metabólico e ativa a AMPK indiretamente através de um intermediário da via do folato/ciclo da metionina (aumento semelhante ao AICAR nos níveis celulares de AICAR/ZMP). Os dois compostos são mecanicamente complementares em pesquisas publicadas de combinação, e a comparação ilustra um dos pares mais estudados de “pequena molécula vs peptídeo” na biologia da AMPK.

Para pesquisa focada na ativação direta e de alta magnitude da AMPK com a ferramenta de referência de pequenas moléculas canônicas, o AICAR é o composto padrão. Para pesquisa focada na ativação da AMPK de classe peptídica, sinalização derivada de mitocôndrias ou farmacologia peptídica do eixo da longevidade, MOTS-c é a ferramenta mais direcionada. Veja também 5-Amino-1MQ para pesquisa de precursão poupadora do eixo NAD, SS-31 (Elamipretide) para pesquisa mitocondrial direcionada à ligação de cardiolipina, e NAD⁺ para suplementação direta do pool de NAD.

Armazenamento e Reconstituição

Antes da reconstituição: armazene frascos liofilizados refrigerados a 2–8 °C na embalagem original para estoque de trabalho de curto prazo. Para armazenamento de longo prazo, congele frascos não abertos a −20 °C (estável ≥36 meses a −20 °C; ≥12 meses a 2–8 °C). O AICAR liofilizado é substancialmente mais estável do que a maioria dos peptídeos liofilizados porque o ribonucleosídeo de pequena molécula não possui ligações amida ou pontes dissulfeto para hidrolisar. Proteja da exposição prolongada à luz direta.

Procedimento de reconstituição: para o frasco de 50 mg, injete 1,0 mL de água bacteriostática, água estéril ou PBS estéril na parede lateral do frasco — isso resulta em uma solução estoque de trabalho de 50 mg/mL (~193 mM). Para soluções estoque de trabalho mais diluídas, 2,5 mL rendem 20 mg/mL (~77 mM), e 5,0 mL rendem uma solução estoque de trabalho de 10 mg/mL (~39 mM). O AICAR dissolve-se rapidamente com agitação suave à temperatura ambiente; um breve aquecimento a 37 °C acelera a dissolução se cristais residuais de armazenamento a frio estiverem presentes. Para trabalhos de cultura de células in vitro, o DMSO também é um solvente de reconstituição adequado (estoque de até 200 mM); dilua as soluções de trabalho em meio aquoso imediatamente antes do uso, visando uma concentração final de 0,5–2 mM no meio de crescimento. Uma vez reconstituído em tampão aquoso, armazene o frasco a 2–8 °C e use-o dentro de 30 dias. Proteja da luz. Descarte se aparecer turvação, partículas ou mudança marcante de cor.

Perguntas Frequentes

O AICAR é um peptídeo?

Não. O AICAR é um análogo de ribonucleosídeo de purina de pequena molécula (MW 258,23 g/mol), não um peptídeo. Nós o estocamos em nosso catálogo de peptídeos de pesquisa junto com 5-Amino-1MQ, NAD⁺ e L-Carnitina porque desempenha um papel complementar na pesquisa mitocondrial / metabólica / do eixo AMPK e é fornecido no mesmo formato de frasco liofilizado. A linha Sequência na tabela de especificações é marcada como “n/a” por esse motivo.

Qual é a diferença entre AICAR, Acadesina, AICA-Ribosídeo e ZMP?

AICAR, Acadesina, AICA-Ribosídeo, NSC 105823 e Z-Ribosídeo são todos o mesmo composto — cinco nomes diferentes para 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-D-ribofuranosídeo, o ribosídeo permeável à célula (CAS 2627-69-2). ZMP é um composto diferente — o monofosfato intracelular (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleotídeo), gerado pela adenosina quinase a partir do ribosídeo uma vez que ele entra na célula. O ZMP é o mimético de AMP que realmente engaja a AMPK; o próprio ribosídeo (AICAR) é o pró-fármaco permeável à célula. Os fornecedores de pesquisa vendem o ribosídeo porque ele é permeável à célula; o monofosfato (ZMP) não atravessa a membrana plasmática.

Por que o AICAR é chamado de “mimético de exercício”?

O artigo de Narkar et al. (2008) Célula “AMPK e PPARδ Agonistas São Miméticos de Exercício” relatou que 4 semanas de administração de AICAR em camundongos sedentários (500 mg/kg/d IP) produziram uma assinatura de expressão gênica no músculo esquelético, um perfil de biogênese mitocondrial, uma mudança no tipo de fibra em direção às fibras oxidativas de contração lenta (Tipo I) e um fenótipo de desempenho de resistência que imitou amplamente os efeitos da corrida voluntária em roda em camundongos não tratados. A frase “exercício em uma pílula” vem deste artigo. O AICAR está na Lista de Substâncias Proibidas da WADA em parte devido a esses achados de melhora de desempenho.

Quais faixas de dose publicadas foram usadas em pesquisas com camundongos e ratos?

A dose mais citada em protocolos para camundongos é 250–500 mg/kg IP diariamente, administrada por 2–4 semanas. O protocolo de fenótipo de resistência de Narkar et al. usou 500 mg/kg/d IP por 4 semanas. Doses mais altas (até 1 g/kg) foram usadas em algumas pesquisas de fisiologia muscular. Os protocolos para ratos são semelhantes (250–500 mg/kg IP). Trabalhos de cultura de células in vitro normalmente usam 0,5–2 mM de AICAR no meio de crescimento. Os pesquisadores devem consultar a literatura primária (Narkar et al. 2008; Corton et al. 1995 artigo original de ativação da AMPK; Merrill et al. 1997 artigo sobre captação de glicose no músculo esquelético) para orientações específicas de dosagem por espécie, modelo e objetivo.

Qual é o status regulatório do AICAR na WADA?

AICAR / Acadesina está listado na Lista de Substâncias Proibidas da Agência Mundial Antidopagem (WADA) na classe S4.5 (Moduladores Hormonais e Metabólicos) e é proibido no esporte em todos os momentos — tanto durante competições quanto fora delas. A base é a descoberta do fenótipo de resistência que imita o exercício. Pesquisadores que realizam pesquisas com seres humanos usando AICAR precisam estar cientes desse status (além dos requisitos regulatórios para qualquer medicamento não aprovado). Para pesquisas in vitro em laboratório e in vivo em roedores, o status da WADA é apenas informativo.

Como o AICAR se compara à metformina como um ativador da AMPK?

Tanto o AICAR quanto a metformina ativam a AMPK, mas por meio de rotas upstream completamente diferentes. O AICAR (após conversão intracelular em ZMP) é um diretamente mimético de AMP que se liga ao domínio Bateman da subunidade γ da AMPK. A metformina é um indireto ativador da AMPK — ela inibe o complexo I mitocondrial, o que reduz o ATP e aumenta a razão AMP:ATP, ativando secundariamente a AMPK por meio do mecanismo natural de ligação ao AMP. Os dois compostos, portanto, exploram diferentes camadas da via da AMPK: o AICAR/ZMP ignora a necessidade de estresse energético real, enquanto a metformina envolve o ramo natural de detecção de energia. Novos ativadores diretos da AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304) se ligam a um terceiro sítio (o bolso alostérico da subunidade β/ADaM) e oferecem melhor seletividade de isoforma do que o AICAR ou a metformina.

O AICAR pode ser combinado com MOTS-c, NAD⁺, ou 5-Amino-1MQ em protocolos de pesquisa?

Sim — os quatro compostos têm como alvo nós sobrepostos, mas mecanicamente distintos, da biologia mitocondrial / AMPK / eixo NAD e são comumente combinados em pesquisas que visam dissociar a ativação direta da AMPK (AICAR) da ativação da AMPK da classe de peptídeos (MOTS-c), a partir de poupança de precursores de NAD (5-Amino-1MQ), a partir de suplementação direta do pool de NAD (NAD⁺). Reconstitua cada um separadamente primeiro para estabelecer estabilidade e precisão de concentração, depois combine imediatamente antes do uso, em vez de armazenar frascos reconstituídos em conjunto. As combinações mais publicadas são AICAR + metformina (ativação dupla de AMPK, ramificações ascendentes diferentes) e AICAR + rapamicina (inibição dupla de mTORC1, mecanismos diferentes).

Por que a Acadesina não obteve aprovação clínica?

Acadesina (o nome usado em ensaios clínicos para AICAR) completou dois grandes ensaios de Fase III para cardioproteção em cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) nos anos 1990. Os ensaios não demonstraram reduções estatisticamente significativas no endpoint primário composto (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, morte cardiovascular), e o programa de desenvolvimento foi descontinuado. AICAR permanece um composto de ferramenta de pesquisa em vez de um medicamento aprovado, embora vários grupos acadêmicos tenham continuado a investigar o paradigma de cardioproteção e a farmacologia mais ampla da via AMPK.

Outros Compostos de Pesquisa para AMPK e Pesquisa Metabólica

• MOTS-c — Peptídeo ativador de AMPK derivado mitocondrial — análogo peptídico mecanicista mais próximo
• 5-Amino-1MQ — Inibidor seletivo de NNMT — abordagem complementar de poupança de precursores de NAD
• NAD⁺ — Coenzima dinucleotídica oxidada — pesquisa de suplementação direta do pool de NAD
• SS-31 (Elamipretide) — Peptídeo mitocondrial direcionado com ligação a cardiolipina
• L-Carnitina — Transportador mitocondrial de ácidos graxos de cadeia longa — molécula pequena complementar
• Água BAC (Água Bacteriostática) — Necessário para reconstituir qualquer frasco liofilizado — diluente estéril, preservado com 0,9% de álcool benzílico

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