LL-37 (Peptídeo Antimicrobiano Catelicidina)

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O Que É LL-37?

LL-37 é o peptídeo ativo C-terminal de 37 aminoácidos liberado pela clivagem proteolítica do peptídeo antimicrobiano catelicidina humana hCAP-18 — o único produto do gene catelicidina em humanos, codificado pelo CAMP gene no cromossomo 3. O peptídeo recebe seu nome de seus dois primeiros resíduos (Leu-Leu) e seu comprimento (37 resíduos). Pertence à família catelicidina de peptídeos de defesa do hospedeiro da imunidade inata encontrados na maioria das linhagens de vertebrados e representa a molécula efetora central no braço da catelicidina humana da imunidade inata, ao lado da família das defensinas.

A forma pró-hCAP-18 inativa é produzida em grânulos de neutrófilos, em superfícies epiteliais (queratinócitos da pele, epitélio respiratório e intestinal) e em quantidades menores por macrófagos, células NK, mastócitos, células B e células T γδ. A ativação ocorre por clivagem da proteinase-3 (em neutrófilos) ou por calicreína-5/calicreína-7 (na pele), liberando o bioativo 37-mer que adota uma conformação de α-hélice fortemente anfipática em ambientes miméticos de membrana. O peptídeo possui uma carga líquida positiva de +6 em pH neutro, com resíduos catiônicos de lisina e arginina concentrados em uma face da hélice e resíduos hidrofóbicos de leucina, fenilalanina, isoleucina e valina na face oposta — a arquitetura canônica de “α-hélice anfipática” que permite interação seletiva com membranas microbianas negativamente carregadas.

LL-37 combina duas modalidades distintas de defesa do hospedeiro em um único peptídeo. Sua atividade antimicrobiana direta abrange bactérias Gram-positivas (incluindo resistente à meticilina S. aureus, MRSA), bactérias Gram-negativas (incluindo E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa), vírus envelopados (HSV-1, influenza, RSV), fungos (Candida) e biofilmes microbianos. Sua atividade imunomoduladora inclui ligação e neutralização de lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) e ácido lipoteicoico, quimiotaxia de neutrófilos/monócitos/células T/mastócitos via receptor de peptídeo formil semelhante-1 (FPRL1/FPR2), modulação da sinalização TLR, supressão de tempestades de citocinas induzidas por LPS, indução de angiogênese através da sinalização FPRL1 em células endoteliais e estímulo à migração de queratinócitos na reparação de feridas. A desregulação da LL-37 está implicada na patogênese da psoríase (onde o excesso de LL-37 forma complexos com DNA próprio para ativar células dendríticas plasmacitoides), aterosclerose e certos tipos de câncer. A LL-37 é não aprovado pela FDA, EMA, MHRA ou qualquer outro regulador importante para uso terapêutico humano. A LL-37 de grau de pesquisa vendida aqui é fornecida apenas para uso em pesquisa laboratorial e não se destina à administração humana ou veterinária.

Mecanismo de Ação — Disrupção de Membrana + Imunomodulação

A LL-37 atua através de três mecanismos principais documentados em pesquisas publicadas:

• Disrupção seletiva de membranas microbianas via inserção de α-hélice anfipática — Em solução aquosa em massa, a LL-37 é em grande parte não estruturada, mas, em contato com uma membrana microbiana carregada negativamente (rica em fosfatidilglicerol, cardiolipina, ácido lipoteicoico ou LPS), ela se dobra rapidamente em uma α-hélice anfipática. A face catiônica interage com a superfície aniônica da membrana; a face hidrofóbica se insere na bicamada lipídica. Em razões peptídeo-lipídeo limiares, isso leva à formação de poros toroidais ou desintegração da membrana no estilo “tapete”, despolarizando a célula microbiana e perturbando gradientes transmembrana essenciais. As membranas das células mamíferas são protegidas por sua folha externa zwitteriônica (fosfatidilcolina, esfingomielina) e pela presença de colesterol — proporcionando um grau de seletividade microbiana que distingue os AMPs de detergentes amplamente citotóxicos.
• Neutralização de LPS e modulação da via TLR4 — A LL-37 liga-se diretamente ao lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) com alta afinidade, sequestrando-o do complexo receptor TLR4/MD-2/CD14. Isso bloqueia a ativação de NF-κB induzida por LPS, reduz a liberação de TNF-α/IL-6/IL-1β a jusante e protege o tecido hospedeiro de tempestades de citocinas semelhantes à sepse durante infecções graves por Gram-negativos. A mesma propriedade torna a LL-37 uma ferramenta de pesquisa para dissecar a sinalização induzida por LPS.
• Imunomodulação via FPRL1 (receptor de peptídeo formil semelhante-1) e sinalização a jusante — A LL-37 age como um quimioatraente para neutrófilos, monócitos e células T através da ligação ao FPRL1 (FPR2), um receptor acoplado à proteína G expresso amplamente em células efetoras da imunidade inata. O mesmo receptor em células endoteliais media o efeito pró-angiogênico da LL-37 — estimulando proliferação, migração e formação de tubos em células endoteliais. A migração de queratinócitos durante a reepitelização de feridas também é dependente de FPRL1. O peptídeo também envolve receptores purinérgicos P2X7 em macrófagos, contribuindo para a modulação do inflamassoma.

Uma característica distintiva da biologia da LL-37 é o “equilíbrio ”espada vs escudo': em baixas concentrações, o peptídeo é predominantemente imunomodulador e protetor de tecidos, enquanto em altas concentrações locais, a atividade disruptiva direta da membrana domina. Essa mudança funcional dependente da concentração é uma das razões pelas quais a LL-37 tem interesse terapêutico-pesquisador tanto em indicações antimicrobianas quanto de cicatrização de feridas, e por que a caracterização detalhada da resposta à dose é crítica em qualquer protocolo in vitro ou in vivo.

Aplicações em Pesquisa Publicada

A LL-37 é usada em contextos de pesquisa laboratorial que investigam:

• Pesquisa em resistência antimicrobiana — painéis de concentração inibitória mínima (CIM) de amplo espectro contra MRSA, Enterobactérias produtoras de ESBL, cepas resistentes a carbapenêmicos e patógenos associados a biofilmes; benchmarking de pipeline de desenvolvimento de AMP
• Pesquisa em biofilmes — ensaios de prevenção de biofilme, ensaios de disrupção de biofilme estabelecido contra P. aeruginosa, S. aureus, e K. pneumoniae — importante em contextos de pesquisa em fibrose cística e feridas crônicas
• Pesquisa em LPS / sepse — ensaios de neutralização de LPS, dissecção de sinalização TLR4, modelos de tempestade de citocinas em choque séptico
• Pesquisa em cicatrização e pele — ensaios de migração de queratinócitos, modelos de fechamento de feridas com fibroblastos dérmicos e endoteliais; um dos principais peptídeos de pesquisa em cicatrização cutânea
• Pesquisa em patogênese da psoríase — LL-37 / self-DNA / dissecção do eixo plasmocitário-dendrítico (LL-37 é superexpresso na pele psoriásica e forma complexos com self-DNA para quebrar a tolerância via TLR9 em pDCs)
• Pesquisa em aterosclerose — LL-37 em macrófagos da placa, interação com LDL oxidado, modelos de inflamação vascular
• Pesquisa em oncologia — efeitos paradoxais pró e antitumorais dependendo do tipo de tumor (LL-37 é pró-proliferativo em alguns cânceres via FPRL1, antitumoral em outros através da ruptura direta da membrana das células tumorais)
• Pesquisa mecanística em imunidade inata — sinalização FPRL1, modulação P2X7, biologia de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NET), indução de CAMP mediada por vitamina D

Para um contexto mais amplo sobre imunidade inata e pesquisa de peptídeos de defesa do hospedeiro, consulte KPV (tripeptídeo anti-inflamatório derivado de α-MSH), BPC-157 (pentadecapeptídeo de reparo tecidual de múltiplas vias), e TB-500 (fragmento de Thymosina Beta-4, amplo reparo tecidual). Navegue pelo catálogo de peptídeos de pesquisa para compostos relacionados.

Concentrações e Dosagens Disponíveis

MedsBase possui LL-37 em frascos liofilizados de 5 mg. Disponível em formatos de pacote de 10 ou 20 frascos com orientação completa de reconstituição:

LL-37 é fornecido na forma linear não modificada de 37-mero de ácido livre (sem acilação, sem PEGilação, sem ponte dissulfeto). O peptídeo é sensível à adsorção plástica — os pesquisadores devem usar tubos de baixa ligação para armazenamento e diluição de estoque. As concentrações de trabalho em ensaios publicados variam de ~0,5 µg/mL em ensaios de quimiotaxia até ~50 µg/mL em ensaios antimicrobianos de morte direta.

Como Compara — LL-37 vs KPV

LL-37 e KPV são ambos utilizados em pesquisas de imunidade inata, mas operam em escalas completamente diferentes e têm alvos distintos. LL-37 é um peptídeo completo de 37 resíduos de defesa do hospedeiro, combinando a interrupção direta da membrana antimicrobiana com a imunomodulação mediada por FPRL1. KPV (Lisina-Prolina-Valina) é um fragmento C-terminal de 3 resíduos do hormônio estimulante de melanócitos α (α-MSH) que atua como um peptídeo anti-inflamatório focado e antimicrobiano modesto através da modulação da via do receptor de melanocortina.

Para pesquisas focadas em atividade antimicrobiana de amplo espectro, disruptura de biofilme ou mecanismos de poro de membrana, o LL-37 é o peptídeo de referência canônico. Para pesquisas focadas em sinalização anti-inflamatória via melanocortina em nível celular, KPV é a ferramenta mais seletiva. Veja também BPC-157 para pesquisas anti-inflamatórias focadas em reparo tecidual e TB-500 para benchmarking amplo de reparo tecidual.

Armazenamento e Reconstituição

Antes da reconstituição: armazene frascos liofilizados refrigerados a 2–8 °C na embalagem original para estoque de trabalho de curto prazo. Para armazenamento de longo prazo, congele frascos não abertos a −20 °C. O LL-37 liofilizado é estável sob refrigeração por até 24 meses e a −20 °C por até 36 meses. Evite ciclos de congelamento-descongelamento do pó liofilizado. Como todos os AMPs catiônicos, o LL-37 tem tendência a adsorção em plástico — mesmo pequenas perdas em tubos de polipropileno padrão podem confundir dados de dose-resposta. Use tubos de baixa ligação (vidro siliconizado, Protein LoBind ou polipropileno pré-revestido com albumina sérica bovina) para armazenamento de estoque e diluições seriais em tampões de ensaio com baixo teor de proteína.

Procedimento de reconstituição: injete água bacteriostática pela parede lateral do frasco (não diretamente sobre o liofilizado). Para um frasco de 5 mg, 1,0 mL de água bacteriostática produz uma concentração de trabalho de 5 mg/mL; 2,0 mL produzem um estoque de trabalho de 2,5 mg/mL. Agite suavemente — não agite vigorosamente, pois a formação de espuma aprisiona ar e pode perturbar o dobramento da hélice. Deixe o pó dissolver completamente (geralmente 1–2 minutos) antes de retirar. Para aplicações sensíveis a agentes bacteriostáticos (experimentos de cultura de células), reconstitua em água estéril ou ácido acético 0,01%. Uma vez reconstituído, armazene o frasco a 2–8 °C e use dentro de 14–28 dias. Proteja da luz. Descarte se aparecer turvação, partículas ou mudança de cor.

Perguntas Frequentes

LL-37 é o mesmo que catelicidina?

LL-37 é o peptídeo ativo de 37 aminoácidos C-terminal liberado da catelicidina humana (a pró-forma inativa hCAP-18, codificada pelo gene CAMP). Catelicidina é o nome da família e se refere a muitas espécies de vertebrados; LL-37 é o nome específico do peptídeo ativo da catelicidina humana. Outros nomes que você pode encontrar na literatura — CAP-18 e FALL-39 — referem-se à mesma molécula de diferentes convenções históricas de nomenclatura.

Como LL-37 é diferente das defensinas?

LL-37 e as defensinas (α- e β-defensinas) são as duas principais famílias de peptídeos antimicrobianos de mamíferos. As defensinas são menores, ricas em cisteína e adotam estruturas de folha β estabilizadas por 3 ligações dissulfeto. LL-37 é um peptídeo catiônico linear mais longo que adota uma hélice α anfipática em ambientes de membrana — sem ponte dissulfeto. Ambas as classes compartilham ampla atividade antimicrobiana e papéis imunomoduladores, mas operam por mecanismos estruturalmente distintos.

Qual é a concentração efetiva típica de LL-37 em ensaios antimicrobianos?

As concentrações inibitórias mínimas (CIMs) publicadas para LL-37 contra patógenos Gram-positivos e Gram-negativos suscetíveis geralmente variam de 1 a 32 µg/mL, dependendo da cepa, força iônica do tampão de ensaio e formato de biofilme vs planctônico. Concentrações mais altas (50–100 µg/mL) são comumente usadas para estudos de disrupção direta de membrana e ensaios de erradicação de biofilme. Leituras imunomodulatórias (quimiotaxia, neutralização de LPS, migração de queratinócitos) geralmente usam concentrações muito mais baixas (0,5–10 µg/mL). Determine as faixas de dose a partir da literatura revisada por pares apropriada ao seu protocolo específico.

Por que a adsorção em plástico é importante para LL-37?

AMPs catiônicos como LL-37 podem adsorver significativamente às superfícies de plásticos de laboratório padrão, como polipropileno e poliestireno, especialmente em tampões com baixo teor de proteína. Perdas de 30–80% em uma única transferência de tubo foram documentadas na literatura para peptídeos catiônicos em baixas concentrações. Isso pode produzir subestimação sistemática da atividade, particularmente em séries de diluição para determinação de CIM. Use tubos de baixa ligação, pré-revesta os tubos com BSA ou inclua proteína carreadora em tampões de diluição, conforme apropriado para a leitura do ensaio.

Como LL-37 distingue membranas microbianas de membranas de mamíferos?

A seletividade surge da composição da membrana. As membranas microbianas (especialmente as membranas externas Gram-negativas e as membranas citoplasmáticas Gram-positivas) são ricas em lipídios carregados negativamente (fosfatidilglicerol, cardiolipina, LPS, ácido lipoteicoico). As membranas citoplasmáticas de mamíferos possuem uma folha externa zwitteriônica (fosfatidilcolina, esfingomielina) e um alto teor de colesterol que estabiliza a bicamada. A face catiônica de LL-37 engaja preferencialmente a superfície microbiana carregada negativamente; a membrana de mamíferos estabilizada pelo colesterol é muito menos suscetível à inserção. A seletividade é dependente da concentração — em concentrações locais muito altas, LL-37 também pode se tornar citotóxico para células de mamíferos.

O que é o modelo “espada vs escudo” da função de LL-37?

O modelo descreve a troca funcional dependente da concentração de LL-37: em baixas concentrações (20 µg/mL), a atividade antimicrobiana direta de disrupção de membrana domina. Essa natureza dual subjaz aos diversos papéis de LL-37 na defesa do hospedeiro e é uma das razões pelas quais a caracterização cuidadosa da dose-resposta é essencial em qualquer contexto de pesquisa in vitro ou in vivo.

Qual é a ligação entre LL-37 e psoríase?

LL-37 está significativamente superexpresso em lesões cutâneas psoriásicas e se liga avidamente ao DNA e RNA próprios liberados por queratinócitos danificados. Esses complexos LL-37/ácidos nucleicos próprios ativam células dendríticas plasmacitoides via TLR9 (DNA) e TLR7 (RNA), impulsionando a inflamação rica em IFN-α, semelhante à autoimune, que caracteriza a psoríase. O direcionamento do eixo LL-37/pDC/TLR é uma área ativa de pesquisa farmacológica em psoríase.

Por que alguns estudos sobre câncer são pró-tumor enquanto outros são anti-tumor?

LL-37 tem efeitos documentados dependentes do contexto no câncer. Em alguns tipos de tumor (ovário, mama, pulmão, colorretal), a expressão elevada de LL-37 correlaciona-se com pior prognóstico — provavelmente por meio de sinalização pró-proliferativa e pró-angiogênica mediada por FPRL1. Em outros (gástrico, melanoma em alguns modelos), LL-37 tem efeito citotóxico direto de desestabilização de membrana em células tumorais, com atividade anti-tumor mais fraca. O efeito líquido depende do tipo de tumor, concentração local, expressão de FPRL1 e composição do microambiente tumoral.

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