AICAR (Acadésine / AICA-Riboside)

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Qu'est-ce que l'AICAR ?

AICAR (5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside, également connu sous le nom d'Acadésine, AICA-Riboside, NSC 105823 ou Z-Riboside ; CAS 2627-69-2) est une petite molécule analogue de la ribonucléoside de purine et l'outil pharmacologique le plus cité pour l'activation protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) dans la recherche in vitro sur cultures cellulaires, cellules primaires et in vivo chez les rongeurs. C'est pas un peptide — c'est un ribonucléoside synthétique de formule moléculaire C₉H₁₄N₄O₅ et d'une masse moléculaire de 258,23 g/mol. MedsBase le propose dans le même format de flacon lyophilisé que notre catalogue de peptides de recherche pour faciliter la reconstitution et le dosage dans les protocoles mixtes de recherche sur l'AMPK / le métabolisme / les mitochondries.

L'AICAR a été initialement développé dans les années 1990 par Acadesine Inc. (devenu ensuite Schering-Plough) comme agent cardioprotecteur candidat pour la chirurgie de pontage coronarien — le composé a terminé les essais de phase III mais n'a pas obtenu d'approbation réglementaire. Son utilité pharmacologique, cependant, n'a fait que s'étendre depuis : l'AICAR est désormais le composé de référence standard pour l'activation de l'AMPK dans la recherche publiée, et la voie de l'AMPK qu'il active a été impliquée dans presque tous les domaines majeurs de la biologie métabolique — sensibilité à l'insuline, diabète de type 2, oxydation des acides gras, physiologie de l'exercice, hypertrophie/atrophie musculaire, biogenèse mitochondriale, métabolisme du cancer, autophagie et vieillissement.

Dans la recherche publiée, l'AICAR est décrit comme un “ mimétique de l'exercice ” car son administration chronique chez des souris sédentaires a été rapportée comme induisant une signature d'expression génique du muscle squelettique, un programme de biogenèse mitochondriale et un phénotype de performance d'endurance qui imitent globalement les effets de la course volontaire sur roue — la publication originale de 2008 de Narkar et al. dans Cellule (“ AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics ”) est l'article le plus cité dans ce domaine. L'AICAR figure également sur la Liste des interdictions de l'AMA (classe S4.5, Modulateurs métaboliques) et est interdit en sport en permanence en raison de ce potentiel d'amélioration de la performance.

Mécanisme d'action — Activation cellulaire de l'AMPK via le ZMP

Le mécanisme de l'AICAR est le mieux caractérisé parmi tous les activateurs pharmacologiques de l'AMPK :

• Entrée cellulaire via les transporteurs d'adénosine — L'AICAR (le riboside) est lui-même biologiquement inerte. Il est absorbé dans les cellules par les mêmes transporteurs d'adénosine équilibrants et concentrants (ENT1, ENT2, CNT2, CNT3) qui déplacent l'adénosine endogène et d'autres nucléosides puriques à travers la membrane plasmique. La distribution tissulaire et la cinétique de concentration in vivo sont régies par ces transporteurs.
• Phosphorylation intracellulaire en ZMP par l'adénosine kinase — Une fois intracellulaire, l'AICAR est phosphorylé par l'adénosine kinase (AK) sur son hydroxyle 5′, générant le métabolite actif ZMP (5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucléotide). Le ZMP est l'analogue immédiat de l'AMP et est l'espèce qui engage effectivement l'AMPK. L'activité de l'adénosine kinase est donc l'étape limitante de la pharmacologie de l'AICAR dans un tissu donné — les protocoles de recherche utilisant des cellules déficientes en AK ou des inhibiteurs de l'AK confirment que le ZMP, et non l'AICAR lui-même, est l'espèce active.
• Activation allostérique de l'AMPK au niveau de la sous-unité γ — Le ZMP se lie aux mêmes sites CBS du domaine Bateman sur la sous-unité γ de l'AMPK que l'AMP endogène occupe dans des conditions de faible énergie. La liaison du ZMP produit trois effets allostériques convergents sur l'AMPK : (1) stimulation allostérique de l'activité catalytique, (2) protection de la phosphorylation de Thr172 sur la sous-unité α de l'AMPK contre la déphosphorylation par PP2C, et (3) augmentation de la phosphorylation de Thr172 par les kinases en amont LKB1 et CaMKK2. Le résultat net est une activation soutenue et de haut niveau de l'AMPK, indépendante des changements dans le rapport AMP:ATP cellulaire réel.
• Commutation métabolique en aval — régulation positive du catabolisme — L'AMPK activée phosphoryle un large ensemble d'effecteurs métaboliques qui pilotent le programme catabolique/génération d'énergie : ACC (acétyl-CoA carboxylase, sur Ser79 et Ser212) — levant l'inhibition du CPT-I par le malonyl-CoA et permettant aux acides gras à longue chaîne d'entrer dans les mitochondries pour la β-oxydation ; HSL (lipase hormono-sensible) — augmentant la lipolyse des adipocytes ; TBC1D1 — favorisant la translocation indépendante de l'insuline du GLUT4 et l'absorption du glucose dans le muscle squelettique ; PGC-1α — stimulant la biogenèse mitochondriale. L'effet d'absorption du glucose dans le muscle squelettique est le résultat fonctionnel le plus cité dans la recherche sur l'AMPK.
• Commutation métabolique en aval — suppression de l'anabolisme — L'AMPK activée supprime simultanément les voies anaboliques/consommatrices d'énergie : la phosphorylation de TSC2 et Raptor inhibe mTORC1, supprimant la synthèse protéique et déclenchant l'autophagie ; la phosphorylation de la HMG-CoA réductase supprime la synthèse du cholestérol ; la phosphorylation de SREBP1c supprime la lipogenèse hépatique de novo ; la phosphorylation de PFKFB3 et ACC supprime la synthèse du glycogène et des acides gras. La commutation combinée catabolisme positif/anabolisme négatif est la pharmacologie canonique de l'AMPK.

Le profil pharmacocinétique de l'AICAR est globalement favorable à une utilisation en recherche — la biodisponibilité orale est modeste mais utilisable, l'administration intrapéritonéale chez les rongeurs produit une exposition systémique fiable en 30 minutes, et la demi-vie plasmatique du riboside parent est de l'ordre de 90 minutes (la demi-vie du métabolite intracellulaire ZMP est plus longue, maintenant l'activation de l'AMPK pendant plusieurs heures après une dose unique en bolus). Les protocoles in vivo typiques chez les rongeurs utilisent 250–500 mg/kg administrés par voie IP quotidiennement ; des doses élevées (1 g/kg) ont été utilisées dans certaines recherches publiées sur la physiologie musculaire. Les travaux in vitro sur cultures cellulaires utilisent typiquement 0,5–2 mM dans le milieu de croissance.

Applications de recherche publiées

L'AICAR est utilisé dans les contextes de recherche en laboratoire qui étudient :

• Pharmacologie de l'AMPK — l'activateur de référence canonique — de loin le petit activateur moléculaire de l'AMPK le plus cité dans la littérature publiée ; composé outil standard pour toute nouvelle recherche sur la voie de l'AMPK ; composé de référence contre lequel tous les nouveaux activateurs directs de l'AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304, la classe de la metformine) sont évalués
• Sensibilité à l'insuline et absorption du glucose par le muscle squelettique — L'AICAR induit la translocation indépendante de l'insuline de GLUT4 et l'absorption du glucose dans le muscle squelettique via l'axe AMPK-TBC1D1 ; largement utilisé dans la recherche sur le diabète de type 2, l'inversion de la résistance à l'insuline et la flexibilité métabolique du muscle squelettique
• Mimétique de l'exercice et recherche sur l'endurance — le cadre de Narkar et al. (2008, ") « Les agonistes de l'AMPK et du PPARδ sont des mimétiques de l'exercice » reste l'article le plus cité sur l'AICAR ; les protocoles publiés sur les rongeurs documentent une augmentation de l'endurance, une conversion des fibres à contraction lente (Type I) et une amélioration de la capacité oxydative après une administration d'AICAR pendant 4 semaines chez des souris sédentaires, Cellule) Le cadre “ Les agonistes de l'AMPK et du PPARδ sont des mimétiques de l'exercice ” reste l'article le plus cité sur l'AICAR ; les protocoles publiés sur les rongeurs documentent une endurance accrue, une conversion des fibres de type I (lentes) et une amélioration de la capacité oxydative après 4 semaines de dosage d'AICAR chez des souris sédentaires
• Suppression de la gluconéogenèse et de la lipogenèse hépatiques — L'AICAR supprime la production hépatique de glucose via la phosphorylation médiée par l'AMPK des coactivateurs transcriptionnels (CRTC2, HNF4α) ; il supprime également la lipogenèse de novo hépatique via la phosphorylation de SREBP1c ; utilisé dans la recherche préclinique sur la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la stéatohépatite associée à une dysfonction métabolique (MASH)
• — L'AICAR phosphoryle l'ACC, soulage l'inhibition du CPT-I par le malonyl-CoA et dirige les acides gras à longue chaîne vers les mitochondries pour la β-oxydation ; l'intervention pharmacologique canonique pour réguler à la hausse l'oxydation des acides gras dans les hépatocytes primaires, les cardiomyocytes et les myotubes du muscle squelettique — L'AICAR phosphoryle l'ACC, lève l'inhibition du CPT-I par le malonyl-CoA et dirige les acides gras à longue chaîne vers les mitochondries pour la β-oxydation ; l'intervention pharmacologique canonique pour augmenter l'oxydation des acides gras dans les hépatocytes primaires, les cardiomyocytes et les myotubes du muscle squelettique
• — de nombreuses cellules cancéreuses présentent une lipogenèse élevée (via SREBP1c) et une signalisation mTORC1 élevée ; l'AICAR supprime les deux via l'activation de l'AMPK et a été étudié dans des recherches publiées sur la leucémie lymphoblastique aiguë (l'indication historique originale pour l'Acadésine), le cancer de la prostate, le cancer du sein et d'autres modèles tumoraux — de nombreuses cellules cancéreuses présentent une lipogenèse élevée (via SREBP1c) et une signalisation mTORC1 accrue ; l'AICAR supprime les deux via l'activation de l'AMPK et a été étudié dans des recherches publiées sur la leucémie lymphoblastique aiguë (l'indication historique originale de l'Acadésine), le cancer de la prostate, le cancer du sein et d'autres modèles tumoraux
• Recherche sur l'autophagie et l'inhibition de mTORC1 — L'AICAR déclenche l'autophagie via une double phosphorylation de TSC2 (Ser1387) et de Raptor (Ser792), qui inhibent tous deux mTORC1 ; utilisé comme intervention pharmacologique dans la recherche sur l'induction de l'autophagie aux côtés de la rapamycine et des modèles de privation nutritionnelle
• Recherche sur la biogenèse mitochondriale — L'AICAR stimule l'expression et l'activité de PGC-1α, augmentant la biogenèse mitochondriale dans le muscle squelettique et le tissu adipeux brun ; complémentaire à MOTS-c (peptide activateur d'AMPK d'origine mitochondriale) dans les protocoles testant la redondance de la voie AMPK
• Recherche sur la cardioprotection — l'indication clinique d'origine ; l'AICAR a été utilisé dans des modèles de lésion d'ischémie-reperfusion et dans le paradigme de cardioprotection en chirurgie cardiaque ; la recherche préclinique se poursuit malgré le non-approbation en Phase III

Pour un contexte plus large sur AMPK / NAD⁺ / axe métabolique dans ce catalogue, voir MOTS-c (activateur de l'AMPK dérivé de peptides mitochondriaux — l'analogue peptidique le plus proche), 5-Amino-1MQ (inhibiteur de NNMT ; NAD complémentaire⁺(coenzyme dinucléotide oxydé, substrat central du transport d'électrons), et, NAD⁺ (navette mitochondriale des acides gras à longue chaîne). Parcourez l'intégralité L-Carnitine (navette mitochondriale des acides gras à longue chaîne). Parcourez l'intégralité catalogue de peptides et composés de recherche pour les composés associés, ou consultez les composés de recherche sur la longévité et peptides de recherche sur la perte de graisse hubs.

Forces et concentrations disponibles

MedsBase propose de l'AICAR en flacon lyophilisé unique calibré pour les protocoles de recherche in-vivo standards et les panels in-vitro à haut débit. Le flacon est disponible en formats de pack de 10 ou 20 flacons :

Le format flacon de 50 mg constitue une unité de dosage pratique pour la plupart des protocoles in-vivo publiés chez les rongeurs et convient aux concentrations de travail de 0,5–2 mM utilisées dans la recherche sur l'activation de l'AMPK en culture cellulaire. Le pack de 20 flacons est l'achat le plus économique au mg pour les protocoles à cycles prolongés ou grandes cohortes (dosage chronique de 4–8 semaines, études mimétiques de l'exercice multi-cohortes). Les chercheurs doivent déterminer les plages posologiques spécifiques à partir de la littérature évaluée par les pairs adaptée au protocole.

Comparaison — AICAR vs MOTS-c

L'AICAR et MOTS-c sont les deux composés activant l'AMPK les plus étudiés dans ce catalogue, et ils ciblent la voie AMPK par des mécanismes distincts. L'AICAR est une petite molécule pénétrant les cellules qui active directement l'AMPK au niveau de la sous-unité γ. Le MOTS-c est un peptide dérivé des mitochondries de 16 acides aminés qui se transloque vers le noyau sous stress métabolique et active l'AMPK indirectement via un intermédiaire du cycle des folates/méthionine (augmentation des niveaux cellulaires d'AICAR/ZMP de type AICAR). Les deux composés sont mécanistiquement complémentaires dans les recherches combinées publiées, et leur comparaison illustre l'un des dyades “ petite molécule vs peptide ” les plus étudiés en biologie de l'AMPK.

Pour la recherche axée sur l'activation directe et puissante de l'AMPK avec la petite molécule de référence canonique, l'AICAR est le composant standard. Pour la recherche axée sur l'activation de l'AMPK par des peptides, la signalisation mitochondriale ou la pharmacologie peptidique de l'axe longévité, MOTS-c est l'outil plus ciblé. Voir également 5-Amino-1MQ pour la recherche épargnant les précurseurs de l'axe NAD, SS-31 (Elamipretide) pour la recherche ciblant les mitochondries via la liaison à la cardiolipine, NAD⁺ pour la supplémentation directe du pool NAD.

Stockage et reconstitution

Avant la reconstitution : conserver les flacons lyophilisés au réfrigérateur entre 2–8 °C dans leur emballage d'origine pour le stockage à court terme. Pour le stockage à long terme, congeler les flacons non ouverts à −20 °C (stable ≥36 mois à −20 °C ; ≥12 mois à 2–8 °C). L'AICAR lyophilisé est nettement plus stable que la plupart des peptides lyophilisés car le ribonucléoside de petite taille ne contient pas de liaisons amides ou ponts disulfures susceptibles d'hydrolyse. Protéger d'une exposition prolongée à la lumière directe.

Procédure de reconstitution : Pour le flacon de 50 mg, injectez 1,0 mL d'eau bactériostatique, d'eau stérile ou de PBS stérile le long de la paroi du flacon — cela donne une solution mère de travail de 50 mg/mL (~193 mM). Pour des solutions plus diluées, 2,5 mL donnent 20 mg/mL (~77 mM), et 5,0 mL donnent une solution mère de travail de 10 mg/mL (~39 mM). L'AICAR se dissout rapidement par un léger mouvement circulaire à température ambiante ; un bref réchauffage à 37 °C accélère la dissolution si des cristaux résiduels de stockage à froid sont présents. Pour les travaux in vitro sur cultures cellulaires, le DMSO est également un solvant de reconstitution approprié (solution mère jusqu'à 200 mM) ; diluez les solutions de travail dans un milieu aqueux juste avant utilisation, en visant une concentration finale de 0,5 à 2 mM dans le milieu de croissance. Une fois reconstitué dans un tampon aqueux, conservez le flacon à 2–8 °C et utilisez-le dans les 30 jours. Protégez de la lumière. Jetez en cas de turbidité, de particules ou de changement marqué de couleur.

Questions fréquemment posées

L'AICAR est-il un peptide ?

Non. L'AICAR est un analogue de ribonucléoside de purine à petite molécule (PM 258,23 g/mol), reçoit pas un peptide. Nous la proposons dans notre catalogue de peptides de recherche aux côtés 5-Amino-1MQ, NAD⁺ et L-Carnitine car il joue un rôle complémentaire dans la recherche sur les mitochondries / le métabolisme / l'axe AMPK et est fourni dans le même format de flacon lyophilisé. La ligne Séquence du tableau des spécifications est marquée “n/a” pour cette raison.

Quelle est la différence entre AICAR, Acadésine, AICA-Riboside et ZMP ?

AICAR, Acadésine, AICA-Riboside, NSC 105823 et Z-Riboside sont tous le même composé — cinq noms différents pour le 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside, le riboside perméable aux cellules (CAS 2627-69-2). ZMP est un composé différent — le monophosphate intracellulaire (5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucléotide), généré par l'adénosine kinase à partir du riboside une fois qu'il a pénétré dans la cellule. Le ZMP est le mimétique d'AMP qui active l'AMPK ; le riboside lui-même (AICAR) est la prodrogue perméable aux cellules. Les fournisseurs de recherche vendent le riboside car il est perméable aux cellules ; le monophosphate (ZMP) ne traverse pas la membrane plasmique.

Pourquoi appelle-t-on l'AICAR un “mimétique de l'exercice” ?

L'étude de Narkar et al. (2008) Cellule intitulée “ L'AMPK et les agonistes du PPARδ sont des mimétiques de l'exercice ” a rapporté que 4 semaines d'administration d'AICAR à des souris sédentaires (500 mg/kg/j par voie IP) produisaient une signature d'expression génique dans les muscles squelettiques, un profil de biogenèse mitochondriale, un changement de type de fibres vers des fibres oxydatives à contraction lente (Type I) et un phénotype de performance d'endurance qui imitait largement les effets de la course volontaire sur roue chez des souris non traitées. L'expression “ exercice en pilule ” provient de cette étude. L'AICAR figure sur la liste des substances interdites par l'AMA en partie à cause de ces résultats améliorant la performance.

Quelles plages de doses ont été utilisées dans les recherches sur les souris et les rats ?

La dose la plus citée dans les protocoles murins est de 250 à 500 mg/kg par voie IP quotidiennement, administrée pendant 2 à 4 semaines. Le protocole de Narkar et al. pour le phénotype d'endurance utilisait 500 mg/kg/j par voie IP pendant 4 semaines. Des doses plus élevées (jusqu'à 1 g/kg) ont été utilisées dans certaines recherches sur la physiologie musculaire. Les protocoles pour les rats sont similaires (250 à 500 mg/kg par voie IP). Les travaux in vitro sur cultures cellulaires utilisent généralement 0,5 à 2 mM d'AICAR dans le milieu de croissance. Les chercheurs devraient consulter la littérature primaire (Narkar et al. 2008 ; Corton et al. 1995, étude originale sur l'activation de l'AMPK ; Merrill et al. 1997, étude sur l'absorption du glucose dans les muscles squelettiques) pour des recommandations de dosage spécifiques à l'espèce, au modèle et aux objectifs.

Quel est le statut réglementaire de l'AICAR selon l'AMA ?

L'AICAR / Acadésine est inscrite sur la liste des substances interdites de l'Agence Mondiale Antidopage (AMA) dans la classe S4.5 (Modulateurs hormonaux et métaboliques) et est interdite en sport à tout moment — à la fois en compétition et hors compétition. La base repose sur la découverte du phénotype d'endurance mimétique de l'exercice. Les chercheurs menant des études sur des sujets humains avec l'AICAR doivent être conscients de ce statut (en plus des exigences réglementaires pour tout médicament non approuvé). Pour la recherche in vitro en laboratoire et in vivo sur les rongeurs, le statut de l'AMA est uniquement informatif.

Comment l'AICAR se compare-t-il à la metformine en tant qu'activateur de l'AMPK ?

L'AICAR et la metformine activent tous deux l'AMPK, mais par des voies en amont complètement différentes. L'AICAR (après conversion intracellulaire en ZMP) est un activateur direct mimétique de l'AMP qui se lie au domaine Bateman de la sous-unité γ de l'AMPK. La metformine est un activateur indirect de l'AMPK — elle inhibe le complexe I mitochondrial, ce qui réduit l'ATP et augmente le rapport AMP:ATP, activant secondairement l'AMPK via le mécanisme naturel de liaison à l'AMP. Les deux composés explorent donc différentes couches de la voie de l'AMPK : l'AICAR/ZMP contourne la nécessité d'un stress énergétique réel, tandis que la metformine engage la branche naturelle de détection de l'énergie. Les nouveaux activateurs directs de l'AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304) se lient à un troisième site (la poche allostérique de la sous-unité β ADaM) et offrent une meilleure sélectivité d'isoforme que l'AICAR ou la metformine.

L'AICAR peut-il être combiné avec MOTS-c, NAD⁺, ou 5-Amino-1MQ dans les protocoles de recherche ?

Oui — les quatre composés ciblent des nœuds chevauchants mais mécanistiquement distincts de la biologie mitochondriale / AMPK / axe NAD et sont couramment combinés dans la recherche visant à dissocier l'activation directe de l'AMPK (AICAR) de l'activation de l'AMPK par des peptides (MOTS-c), à partir d'épargne de précurseurs de NAD (5-Amino-1MQ), à partir d'une supplémentation directe dans le pool de NAD (NAD⁺). Reconstituer chaque composé séparément d'abord pour établir la stabilité et la précision de concentration, puis combiner immédiatement avant utilisation plutôt que de co-stocker des flacons reconstitués. Les combinaisons les plus publiées sont AICAR + metformine (double activation de l'AMPK, branches amont différentes) et AICAR + rapamycine (double inhibition de mTORC1, mécanismes différents).

Pourquoi l'Acadésine n'a-t-elle pas obtenu d'approbation clinique ?

L'Acadésine (nom utilisé dans les essais cliniques pour AICAR) a complété deux grands essais de Phase III pour la cardioprotection dans la chirurgie de pontage coronarien (CABG) dans les années 1990. Les essais n'ont pas démontré de réductions statistiquement significatives sur le critère composite principal (infarctus du myocarde, AVC, décès cardiovasculaire), et le programme de développement a été arrêté. L'AICAR reste un composé outil de recherche plutôt qu'un médicament approuvé, bien que plusieurs groupes académiques aient continué à étudier le paradigme de cardioprotection et la pharmacologie plus large de la voie AMPK.

Autres composés de recherche pour l'étude de l'AMPK et du métabolisme

• MOTS-c — Peptide activateur de l'AMPK dérivé des mitochondries — analogue peptidique mécanistique le plus proche
• 5-Amino-1MQ — Inhibiteur sélectif de NNMT — approche complémentaire d'épargne de précurseurs de NAD
• NAD⁺ — Coenzyme dinucléotide oxydé — recherche sur la supplémentation directe du pool NAD
• SS-31 (Elamipretide) — Peptide ciblant les mitochondries et se liant à la cardiolipine
• L-Carnitine — Transporteur mitochondrial d'acides gras à longue chaîne — petite molécule d'accompagnement
• Eau BAC (Eau bactériostatique) — Nécessaire pour reconstituer tout flacon lyophilisé — diluant stérile, conservé avec 0,9% d'alcool benzylique

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