LL-37 (Peptide antimicrobien Cathelicidine)

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Qu'est-ce que le LL-37 ?

LL-37 est le peptide actif C-terminal de 37 acides aminés libéré par clivage protéolytique du peptide antimicrobien humain de la cathelicidine hCAP-18 — le seul produit du gène de la cathelicidine chez l'homme, codé par le CAMP gène situé sur le chromosome 3. Le peptide tire son nom de ses deux premiers résidus (Leu-Leu) et de sa longueur (37 résidus). Il appartient à la famille des cathelicidines, des peptides de défense hôte de l'immunité innée retrouvés chez la plupart des lignées de vertébrés, et représente la molécule effectrice centrale de la branche humaine des cathelicidines dans l'immunité innée, aux côtés de la famille des défensines.

La proforme inactive hCAP-18 est produite dans les granules des neutrophiles, à la surface des épithéliums (kératinocytes cutanés, épithéliums respiratoire et intestinal), et en moindres quantités par les macrophages, les cellules NK, les mastocytes, les lymphocytes B et les lymphocytes T γδ. L'activation se fait par clivage par la protéinase-3 (dans les neutrophiles) ou par les kallikréines-5/7 (dans la peau), libérant le peptide bioactif de 37 résidus qui adopte une conformation α-hélicoïdale fortement amphipathique dans des environnements mimétiques de membrane. Le peptide porte une charge nette positive de +6 à pH neutre, avec des résidus cationiques de lysine et d'arginine concentrés sur une face de l'hélice et des résidus hydrophobes de leucine, phénylalanine, isoleucine et valine sur la face opposée — l'architecture canonique de “ l'hélice α amphipathique ” qui permet une interaction sélective avec les membranes microbiennes chargées négativement.

Le LL-37 combine deux modalités distinctes de défense hôte en un seul peptide. Son activité antimicrobienne directe agit sur les bactéries Gram positif (y compris les résistantes à la méthicilline S. aureus, MRSA), bactéries à Gram négatif (y compris E. coli, P. aeruginosa, ), les virus enveloppés (HSV-1, grippe, VRS), les champignons (), virus enveloppés (HSV-1, grippe, VRS), champignons (Candidaactivité immunomodulatrice comprend la liaison et la neutralisation du lipopolysaccharide bactérien (LPS) et de l'acide lipotéichoïque, le chimiotactisme des neutrophiles/monocytes/lymphocytes T/mastocytes via le récepteur de peptide formylé de type-1 (FPRL1/FPR2), la modulation de la signalisation TLR, la suppression des tempêtes de cytokines induites par le LPS, l'induction de l'angiogenèse via la signalisation FPRL1 sur les cellules endothéliales, et la stimulation de la migration des kératinocytes dans la réparation des plaies. La dérégulation du LL-37 est impliquée dans la pathogenèse du psoriasis (où un excès de LL-37 se complexe avec l'ADN du soi pour activer les cellules dendritiques plasmacytoïdes), de l'athérosclérose et de certains cancers. Le LL-37 est inclut la liaison et la neutralisation du lipopolysaccharide bactérien (LPS) et de l'acide lipotéichoïque, la chimiotaxie des neutrophiles / monocytes / lymphocytes T / mastocytes via le récepteur de peptide formylé de type 1 (FPRL1/FPR2), la modulation de la signalisation TLR, la suppression des tempêtes de cytokines induites par le LPS, l'induction de l'angiogenèse via la signalisation FPRL1 sur les cellules endothéliales, et la stimulation de la migration des kératinocytes dans la réparation des plaies. La dysrégulation de LL-37 est impliquée dans la pathogenèse du psoriasis (où un excès de LL-37 se complexe avec l'ADN propre pour activer les cellules dendritiques plasmacytoïdes), de l'athérosclérose et de certains cancers. LL-37 est non approuvé par la FDA, l'EMA, la MHRA ou tout autre organisme de réglementation majeur pour un usage thérapeutique humain. Le LL-37 de qualité recherche vendu ici est fourni uniquement pour la recherche en laboratoire et n'est pas destiné à une administration humaine ou vétérinaire.

Mécanisme d'action — Perturbation membranaire + Immunomodulation

Le LL-37 agit via trois mécanismes principaux documentés dans la recherche publiée :

• Perturbation sélective des membranes microbiennes via l'insertion d'une hélice α amphipathique — En solution aqueuse en vrac, le LL-37 est largement non structuré, mais au contact d'une membrane microbienne chargée négativement (riche en phosphatidylglycérol, cardiolipine, acide lipotéichoïque ou LPS), il se replie rapidement en une hélice α amphipathique. La face cationique interagit avec la surface membranaire anionique ; la face hydrophobe s'insère dans la bicouche lipidique. À des rapports peptide-lipide seuils, cela entraîne la formation de pores toroïdaux ou une désintégration membranaire de type “ tapis ”, dépolarisant la cellule microbienne et perturbant les gradients transmembranaires essentiels. Les membranes des cellules mammifères sont protégées par leur feuillet externe zwitterionique (phosphatidylcholine, sphingomyéline) et la présence de cholestérol — conférant un degré de sélectivité microbienne qui distingue les peptides antimicrobiens (AMP) des détergents largement cytotoxiques.
• Neutralisation du LPS et modulation de la voie TLR4 — Le LL-37 se lie directement au lipopolysaccharide bactérien (LPS) avec une haute affinité, le séquestrant du complexe récepteur TLR4/MD-2/CD14. Cela bloque l'activation de NF-κB induite par le LPS, réduit la libération en aval de TNF-α/IL-6/IL-1β et protège les tissus hôtes des tempêtes de cytokines de type septicémie lors d'infections Gram-négatives sévères. Cette même propriété fait du LL-37 un outil de recherche pour disséquer la signalisation induite par le LPS.
• Immunomodulation via FPRL1 (récepteur de peptide formylé-like 1) et signalisation en aval — Le LL-37 agit comme un chimioattractant pour les neutrophiles, monocytes et lymphocytes T via la liaison à FPRL1 (FPR2), un récepteur couplé aux protéines G exprimé largement sur les cellules effectrices de l'immunité innée. Le même récepteur sur les cellules endothéliales médie l'effet pro-angiogénique du LL-37 — stimulant la prolifération, la migration et la formation de tubes des cellules endothéliales. La migration des kératinocytes lors de la ré-épithélialisation des plaies dépend également de FPRL1. Le peptide engage en outre les récepteurs purinergiques P2X7 sur les macrophages, contribuant à la modulation de l'inflammasome.

Une caractéristique distinctive de la biologie du LL-37 est la “équilibre ” épée contre bouclier »: à faible concentration, le peptide est principalement immunomodulateur et protecteur des tissus, tandis qu'à forte concentration locale, l'activité directe de perturbation membranaire domine. Ce changement de fonction en fonction de la concentration est l'une des raisons pour lesquelles le LL-37 suscite un intérêt thérapeutique et de recherche à la fois pour les indications antimicrobiennes et la cicatrisation des plaies, et pourquoi une caractérisation détaillée de la relation dose-réponse est cruciale dans tout protocole in vitro ou in vivo.

Applications de recherche publiées

Le LL-37 est utilisé dans des contextes de recherche en laboratoire qui étudient :

• Recherche sur la résistance aux antimicrobiens — panels de concentration minimale inhibitrice (CMI) à large spectre contre le SARM, les Enterobacteriaceae productrices de BLSE, les souches résistantes aux carbapénèmes et les pathogènes associés aux biofilms ; benchmarking du pipeline de développement des AMP
• Recherche sur les biofilms — tests de prévention des biofilms, tests de perturbation des biofilms établis contre ), les virus enveloppés (HSV-1, grippe, VRS), les champignons (, S. aureus, et P. aeruginosa — important dans les contextes de recherche sur la mucoviscidose et les plaies chroniques
• Recherche sur le LPS / sepsis — tests de neutralisation du LPS, dissection de la signalisation TLR4, modèles de tempête cytokinique dans le choc septique
• Recherche sur la cicatrisation et la peau — tests de migration des kératinocytes, modèles de fermeture des plaies avec fibroblastes dermiques et endothéliaux ; l'un des principaux peptides de recherche dans la cicatrisation cutanée
• Recherche sur la pathogenèse du psoriasis — dissection de l'axe LL-37 / ADN auto / cellules dendritiques plasmacytoïdes (le LL-37 est surexprimé dans la peau psoriasique et se complexe avec l'ADN auto pour rompre la tolérance via TLR9 dans les pDC)
• Recherche sur l'athérosclérose — LL-37 dans les macrophages de la plaque, interaction avec le LDL oxydé, modèles d'inflammation vasculaire
• Recherche en oncologie — effets paradoxaux pro- et anti-tumoraux selon le type de tumeur (LL-37 est pro-prolifératif dans certains cancers via FPRL1, anti-tumoral dans d'autres par disruption membranaire directe des cellules tumorales)
• Recherche mécanistique en immunité innée — signalisation FPRL1, modulation P2X7, biologie des pièges extracellulaires de neutrophiles (NET), induction de CAMP médiée par la vitamine D

Pour un contexte plus large sur la recherche en immunité innée et les peptides de défense de l'hôte, voir KPV (tripeptide anti-inflammatoire dérivé de l'α-MSH), BPC-157 (pentadecapeptide de réparation tissulaire à voies multiples), et TB-500 (fragment de Thymosine Beta-4, réparation tissulaire large). Parcourez l'intégralité de catalogue complet de peptides de recherche pour les composés associés.

Forces et concentrations disponibles

MedsBase propose le LL-37 en flacons lyophilisés de 5 mg. Disponible en formats de 10 ou 20 flacons avec guide complet de reconstitution :

Le LL-37 est fourni sous forme linéaire non modifiée de 37 résidus en acide libre (pas d'acylation, pas de PEGylation, pas de pont disulfure). Le peptide est sensible à l'adsorption sur plastique — les chercheurs doivent utiliser des tubes à faible affinité pour le stockage et la dilution. Les concentrations utilisées dans les tests publiés varient de ~0,5 µg/mL dans les tests de chimiotaxie jusqu'à ~50 µg/mL dans les tests antimicrobiens de lyse directe.

Comparaison — LL-37 vs KPV

Le LL-37 et KPV sont tous deux utilisés en recherche sur l'immunité innée mais opèrent à des échelles complètement différentes et ciblent des mécanismes distincts. Le LL-37 est un peptide complet de défense de l'hôte à 37 résidus combinant une disruption membranaire antimicrobienne directe avec une immunomodulation médiée par FPRL1. Le KPV (Lysine-Proline-Valine) est un fragment C-terminal de 3 résidus de l'hormone α-mélanotrope (α-MSH) qui agit comme un peptide anti-inflammatoire ciblé et antimicrobien modeste via la modulation des voies des récepteurs mélanocortines.

Pour les recherches axées sur l'activité antimicrobienne à large spectre, la perturbation des biofilms ou les mécanismes de pores membranaires, le peptide de référence canonique est le LL-37. Pour les recherches axées sur la signalisation anti-inflammatoire via la voie des mélanocortines au niveau cellulaire, KPV est l'outil le plus sélectif. Voir aussi BPC-157 pour les recherches anti-inflammatoires axées sur la réparation tissulaire et TB-500 pour l'évaluation comparative large de la réparation tissulaire.

Stockage et reconstitution

Avant la reconstitution : conserver les flacons lyophilisés au réfrigérateur entre 2 et 8 °C dans leur emballage d'origine pour un stock de travail à court terme. Pour un stockage à long terme, congeler les flacons non ouverts à −20 °C. Le LL-37 lyophilisé est stable sous réfrigération jusqu'à 24 mois et à −20 °C jusqu'à 36 mois. Éviter les cycles de congélation-décongélation de la poudre lyophilisée. Comme tous les peptides antimicrobiens cationiques, le LL-37 est sujet à l'adsorption sur plastique — même de petites pertes dans des tubes en polypropylène standard peuvent fausser les données de dose-réponse. Utiliser des tubes à faible adsorption (verre siliconé, Protein LoBind ou polypropylène pré-enduit de sérum albumine bovine) pour le stockage et les dilutions en série dans des tampons d'essai à faible teneur en protéines.

Procédure de reconstitution : injecter de l'eau bactériostatique le long de la paroi du flacon (pas directement sur le gâteau lyophilisé). Pour un flacon de 5 mg, 1,0 mL d'eau bactériostatique donne une concentration de travail de 5 mg/mL ; 2,0 mL donnent un stock de travail de 2,5 mg/mL. Agiter doucement — ne pas vortexer vigoureusement, car la mousse emprisonne l'air et peut perturber le repliement de l'hélice. Laisser la poudre se dissoudre complètement (généralement 1 à 2 minutes) avant de prélever. Pour les applications sensibles aux agents bactériostatiques (expériences de culture cellulaire), reconstituer dans de l'eau stérile ou dans de l'acide acétique à 0,01 %. Une fois reconstitué, conserver le flacon entre 2 et 8 °C et utiliser dans les 14 à 28 jours. Protéger de la lumière. Jeter en cas d'opacité, de particules ou de changement de couleur.

Questions fréquemment posées

Le LL-37 est-il identique à la cathélicidine ?

Le LL-37 est le peptide actif de 37 acides aminés libéré à l'extrémité C-terminale de la cathélicidine humaine (la proforme inactive hCAP-18, codée par le gène CAMP). Cathélicidine est le nom de la famille et fait référence à de nombreuses espèces de vertébrés ; LL-37 est le nom spécifique du peptide actif de la cathélicidine humaine. D'autres noms que vous pourriez rencontrer dans la littérature — CAP-18 et FALL-39 — désignent la même molécule selon différentes conventions historiques de dénomination.

En quoi le LL-37 diffère-t-il des défensines ?

Le LL-37 et les défensines (α- et β-défensines) sont les deux principales familles de peptides antimicrobiens mammifères. Les défensines sont plus petites, riches en cystéine, et adoptent des structures en feuillet β stabilisées par 3 ponts disulfure. Le LL-37 est un peptide cationique linéaire plus long qui adopte une hélice α amphipathique dans les environnements membranaires — sans pont disulfure. Les deux classes partagent une activité antimicrobienne large et des rôles immunomodulateurs, mais opèrent via des mécanismes structurellement distincts.

Quelle est la concentration efficace typique du LL-37 dans les tests antimicrobiens ?

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) publiées pour le LL-37 contre les pathogènes Gram-positifs et Gram-négatifs sensibles varient généralement de 1 à 32 µg/mL selon la souche, la force ionique du tampon de test, et le format biofilm vs planctonique. Des concentrations plus élevées (50–100 µg/mL) sont couramment utilisées pour les études de disruption membranaire directe et les tests d'éradication de biofilm. Les résultats immunomodulateurs (chimiotaxie, neutralisation de LPS, migration des kératinocytes) utilisent généralement des concentrations bien plus faibles (0,5–10 µg/mL). Déterminez les plages de dose à partir de la littérature évaluée par les pairs adaptée à votre protocole spécifique.

Pourquoi l'adsorption sur plastique est-elle importante pour le LL-37 ?

Les peptides antimicrobiens cationiques comme le LL-37 peuvent s'adsorber significativement aux surfaces standard en polypropylène et polystyrène de laboratoire, surtout dans des tampons pauvres en protéines. Des pertes de 30–80 % lors d'un simple transfert de tube ont été documentées dans la littérature pour les peptides cationiques à faible concentration. Cela peut entraîner une sous-estimation systématique de l'activité, particulièrement dans les séries de dilution pour la détermination des CMI. Utilisez des tubes à faible adsorption, pré-coatés avec de la BSA, ou incluez une protéine porteuse dans les tampons de dilution selon le résultat attendu du test.

Comment le LL-37 distingue-t-il les membranes microbiennes des membranes mammifères ?

La sélectivité provient de la composition membranaire. Les membranes microbiennes (surtout les membranes externes des Gram-négatifs et les membranes cytoplasmiques des Gram-positifs) sont riches en lipides chargés négativement (phosphatidylglycérol, cardiolipine, LPS, acide lipotéichoïque). Les membranes cytoplasmiques mammifères présentent un feuillet externe zwitterionique (phosphatidylcholine, sphingomyéline) et une teneur élevée en cholestérol qui stabilise la bicouche. La face cationique du LL-37 interagit préférentiellement avec la surface négative microbienne ; la membrane mammifère stabilisée par le cholestérol est bien moins sensible à l'insertion. La sélectivité dépend de la concentration — à des concentrations locales très élevées, le LL-37 peut aussi devenir cytotoxique pour les cellules mammifères.

Qu'est-ce que le modèle “ épée vs bouclier ” de la fonction du LL-37 ?

Ce modèle décrit la commutation fonctionnelle du LL-37 en fonction de la concentration : à faible concentration (20 µg/mL), l'activité antimicrobienne directe de disruption membranaire domine. Cette double nature sous-tend les rôles divers du LL-37 dans la défense de l'hôte et est une des raisons pour lesquelles une caractérisation rigoureuse de la relation dose-réponse est essentielle dans tout contexte de recherche in-vitro ou in-vivo.

Quel est le lien entre le LL-37 et le psoriasis ?

Le LL-37 est fortement surexprimé dans les lésions psoriasiques et se lie avidement à l'ADN et à l'ARN libérés par les kératinocytes endommagés. Ces complexes LL-37 / acides nucléiques activent les cellules dendritiques plasmacytoïdes via TLR9 (ADN) et TLR7 (ARN), entraînant l'inflammation riche en IFN-α de type auto-immune qui caractérise le psoriasis. Cibler l'axe LL-37 / pDC / TLR est un domaine actif de la recherche pharmacologique sur le psoriasis.

Pourquoi certaines études sur le cancer sont-elles pro-tumorales tandis que d'autres sont anti-tumorales ?

LL-37 a des effets documentés dépendants du contexte sur le cancer. Dans certains types de tumeurs (ovaire, sein, poumon, colorectal), une expression élevée de LL-37 est corrélée à un pronostic plus défavorable — probablement par le biais d'une signalisation pro-proliférative et pro-angiogénique médiée par FPRL1. Dans d'autres (gastrique, mélanome dans certains modèles), LL-37 a un effet cytotoxique direct de perturbation membranaire sur les cellules tumorales avec une activité anti-tumorale plus faible. L'effet net dépend du type de tumeur, de la concentration locale, de l'expression de FPRL1 et de la composition du microenvironnement tumoral.

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