5-Amino-1MQ (5-Amino-1-metilchinolinio ioduro)

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What Is 5-Amino-1MQ?

5-Amino-1MQ (5-amino-1-metilquinolinio ioduro, CAS 42464-96-0) è un inibitore selettivo a piccola molecola di nicotinamide N-metiltransferasi (NNMT), un enzima metiltransferasi citosolica la cui biologia è emersa nell'ultimo decennio come un nodo che collega il metabolismo dell'asse NAD⁺, la lipogenesi degli adipociti, la biologia delle cellule staminali muscolari e il metabolismo stromale del cancro. Si tratta di non un peptide — è un sale di ammonio quaternario sintetico di chinolinio con formula molecolare C₁₀H₁₁IN₂ e un peso molecolare di 286,11 g/mol (come sale di ioduro). MedsBase lo tiene in stock nello stesso formato di fiale liofilizzate del nostro catalogo di peptidi di ricerca per comodità di ricostituzione e dosaggio nella ricerca con protocolli misti.

NNMT catalizza il trasferimento di un gruppo metilico da S-adenosil-L-metionina (SAM) — il donatore universale di metili cellulari — su nicotinamide, generando 1-metilnicotinamide (1-MNA) e S-adenosilomocisteina (SAH). La reazione consuma definitivamente entrambi i substrati: nicotinamide (che altrimenti verrebbe ri-salvata in NAD⁺ da NAMPT), e SAM (che altrimenti sarebbe disponibile per le centinaia di reazioni di metilazione cellulari eseguite da altre metiltransferasi). NNMT si trova quindi all'intersezione di due degli assi più studiati della biochimica cellulare — il pathway di salvataggio del NAD⁺ e il metabolismo del carbonio uno/metilazione — e la sua espressione è marcatamente elevata nel tessuto adiposo associato all'obesità, nello stroma tumorale e nel muscolo scheletrico invecchiato.

5-Amino-1MQ è il più pubblicato piccola molecola, mirata al sito del substrato inibitore di NNMT nel campo. È stato caratterizzato da Neelakantan et al. (2017–2018) come un inibitore selettivo con un IC₅₀ di 1,2 µM contro NNMT ricombinante, nessuna attività off-target contro metiltransferasi correlate (GNMT, PNMT, COMT) o enzimi di salvataggio del NAD⁺(NAMPT, NMNAT), e biodisponibilità orale sufficiente a supportare protocolli di dosaggio in roditori in vivo. Ricerche in vivo successive hanno documentato attività in tre sistemi modello indipendenti rilevanti per la malattia: obesità indotta da dieta, riparazione di lesioni muscolo-scheletriche e metastasi di cancro ovarico intraperitoneale — tutto senza effetti avversi fino a 60 mg/kg/d.

Meccanismo d'Azione — Inibizione di NNMT e l'Asse NAD⁺/SAM

Il meccanismo del 5-Amino-1MQ è il più caratterizzato tra tutti gli inibitori di NNMT a piccola molecola nella letteratura pubblicata:

• Inibizione competitiva del sito del substrato di NNMT — 5-Amino-1MQ si lega alla tasca del substrato nicotinamide di NNMT, competendo con il substrato naturale nicotinamide e prevenendo il trasferimento di metile guidato da SAM. Strutture co-cristalline pubblicate nel 2018 hanno confermato l'occupazione diretta del canale del substrato. IC₅₀ = 1,2 µM a concentrazioni di cofattori fisiologicamente rilevanti (50 µM SAM, 100 µM nicotinamide).
• Risparmio del NAD⁺ pool di precursori — La nicotinamide che non viene metilata da NNMT rimane disponibile per la via di recupero NAMPT-NMNAT, dove viene convertita in NMN e poi in NAD⁺. Le cellule con elevata espressione di NNMT mostrano un esaurimento di NAD⁺ che il trattamento con 5-Amino-1MQ è stato segnalato in studi pubblicati come parzialmente in grado di invertire — rendendo il composto meccanicamente distinto dai precursori di NAD⁺ (NMN, NR, niacinamide) che aggiungono al pool dall'alto piuttosto che ridurre il tasso di consumo di nicotinamide.
• Risparmio del pool di SAM ed effetti a valle sulla metilazione — Ogni reazione catalizzata da NNMT consuma anche una molecola di SAM, generando SAH. L'inibizione di NNMT aumenta quindi il SAM intracellulare e riduce il SAH, aumentando il rapporto SAM:SAH — il potenziale di metilazione cellulare. Questo è stato collegato in ricerche pubblicate sugli adipociti 3T3-L1 a modelli alterati di metilazione degli istoni nei loci genici lipogenici e a una ridotta lipogenesi de novo.
• Riduzione della produzione di 1-metilnicotinamide (1-MNA) — 1-MNA è il prodotto immediato della reazione NNMT. Nelle ricerche pubblicate, il 1-MNA plasmatico e tissutale diminuisce rapidamente dopo la somministrazione di 5-Amino-1MQ, fornendo un comodo biomarcatore farmacodinamico per l'impegno del target nel lavoro in vivo.
• Profilo di selettività — 5-Amino-1MQ non inibisce le metiltransferasi correlate GNMT (glicina N-metiltransferasi), PNMT (feniletanolamina N-metiltransferasi) o COMT (catecolo-O-metiltransferasi), né interferisce con gli enzimi di recupero del NAD⁺NAMPT o NMNAT. Questo profilo di selettività è ciò che distingue 5-Amino-1MQ dagli inibitori delle metiltransferasi a più ampio spettro e lo rende lo strumento farmacologico standard per analizzare la biologia specifica di NNMT.

Gli effetti del composto si propagano da queste azioni biochimiche primarie a un piccolo insieme di fenotipi cellulari ben caratterizzati: ridotta differenziazione degli adipociti 3T3-L1 e lipogenesi (il risultato in vitro più citato); aumento della proliferazione delle cellule satelliti muscolari e accelerazione della riparazione da lesione in modelli di topi anziani; riduzione del carico tumorale peritoneale in modelli di metastasi del cancro ovarico. I ricercatori dovrebbero consultare la letteratura primaria (Neelakantan et al. 2017–2019, Sampath et al. 2018, successive revisioni del pathway NNMT) per i parametri dose-risposta, cinetici e specie-specifici rilevanti per protocolli specifici.

Applicazioni della Ricerca Pubblicata

5-Amino-1MQ è utilizzato in contesti di ricerca di laboratorio che indagano:

• biochimica e farmacologia dell'asse NNMT — lo strumento farmacologico canonico per l'inibizione selettiva di NNMT in saggi senza cellule, colture cellulari primarie e lavori in vivo su roditori; composto di riferimento standard per studi sul meccanismo d'azione di nuovi scaffold di inibitori di NNMT
• NAD⁺-farmacologia dell'asse — approccio di risparmio del substrato — meccanicamente distinto dal NAD⁺-approcci precursori (NMN, NR, integrazione di niacinamide) che aggiungono al pool dall'alto; 5-Amino-1MQ invece riduce il consumo di NAD⁺-precursori dal basso bloccando il più grande pozzo non recuperabile (NNMT)
• Biologia degli adipociti e ricerca sull'obesità — la dose pubblicata di 20 mg/kg/d in modelli murini di obesità indotta dalla dieta è stata riportata per ridurre la massa adiposa, migliorare la tolleranza al glucosio e ridurre l'accumulo di lipidi epatici; il modello canonico di differenziazione 3T3-L1 mostra una ridotta lipogenesi
• Biologia delle cellule staminali muscolari scheletriche e ricerca sull'invecchiamento — la dose pubblicata di 5–10 mg/kg in modelli murini di lesione muscolare indotta da cardiotossina è stata riportata per accelerare la proliferazione delle cellule satelliti e migliorare la capacità rigenerativa, specialmente negli animali anziani dove l'espressione di NNMT è elevata
• Ricerca sul metabolismo stromale del cancro — Il 5-Amino-1MQ è stato utilizzato in modelli murini di metastasi del cancro ovarico HeyA8 pubblicati (fino a 60 mg/kg/die) per ridurre l'attività stromale di NNMT e il carico tumorale peritoneale; è stato anche esplorato nella ricerca mirata allo stroma nei sistemi modello di cancro pancreatico, prostatico e renale dove l'espressione di NNMT è elevata nel compartimento stromale
• Ricerca sul potenziale di metilazione e sul metabolismo del carbonio — i ricercatori che studiano il rapporto SAM:SAH, la metilazione globale degli istoni o la metilazione del DNA possono utilizzare il 5-Amino-1MQ come strumento per perturbare il potenziale di metilazione cellulare senza inibire direttamente alcuna metiltransferasi del DNA o degli istoni
• Ricerca combinata sulla bioenergetica mitocondriale — i protocolli a volte combinano il 5-Amino-1MQ (risparmio di precursori NAD) con⁺(integrazione diretta di precursori) o NAD⁺ (integrazione diretta di precursori) o SS-31 Per un contesto più ampio sull'asse NAD e sui composti di ricerca mitocondriale/metabolica in questo catalogo, vedere

(peptide regolatore metabolico derivato dai mitocondri),⁺(navetta mitocondriale per acidi grassi a catena lunga). Esplora l'intero NAD⁺ (coenzima dinucleotide ossidato, substrato centrale del trasporto di elettroni), MOTS-c per composti correlati, o consulta i, SS-31 (Elamipretide) (peptide legante la cardiolipina mirato ai mitocondri), e L-Carnitina composti di ricerca sulla longevità catalogo di peptidi e composti di ricerca per composti correlati, o vedere la selezione longevity research compounds e hub curato dei peptidi di ricerca per la perdita di grasso hubs.

Concentrazioni e Dosaggi Disponibili

MedsBase offre il 5-Amino-1MQ in tre formati di fiale liofilizzate calibrate per le tipiche durate dei protocolli di ricerca. Ogni concentrazione è disponibile in confezioni da 10 o 20 fiale:

Tutte e tre le concentrazioni rappresentano la stessa entità chimica (ioduro di 5-ammino-1-metilchinolinio liofilizzato, purezza ≥99% HPLC). La fiala da 50 mg offre il costo per mg più basso per i grandi protocolli in vivo (una singola fiala da 50 mg copre circa due settimane di dosaggio a 20 mg/kg/die in un topo di 20 g, o circa tre giorni a 60 mg/kg/die in un ratto di 30 g). I ricercatori dovrebbero determinare gli intervalli di dosaggio specifici dalla letteratura peer-reviewed appropriata al protocollo.

Confronto — 5-Amino-1MQ vs NAD⁺

Il 5-Amino-1MQ e NAD⁺ sono entrambi composti di ricerca che agiscono sull'asse NAD, ma intervengono in punti completamente diversi dello stesso circuito metabolico. Il NAD⁺ integra direttamente il pool di dinucleotidi — utile quando l'obiettivo è aumentare la disponibilità di substrati redox/sirtuine/PARP a valle. Il 5-Amino-1MQ blocca il consumo terminale di nicotinamide catalizzato da NNMT — utile quando l'obiettivo è rallentare l'esaurimento del pool di precursori NAD⁺ dall'interferenza con l'asse della metilazione cellulare. I due composti sono meccanicamente complementari, e i protocolli di ricerca a volte li combinano per distinguere i contributi del substrato a monte (NAD⁺) dal risparmio di precursori a valle (5-Amino-1MQ) nella produzione dell'asse NAD.

Per la ricerca focalizzata sul consumo di precursori dell'asse NAD⁺da parte di NNMT, lipogenesi degli adipociti o biologia delle cellule staminali muscolari, il 5-Amino-1MQ è lo strumento farmacologico canonico. Per la ricerca focalizzata sull'integrazione diretta del pool di NAD⁺, biologia delle sirtuine o regolazione redox dipendente da NAD, NAD⁺ è il composto più mirato. Vedi anche MOTS-c per la ricerca sulla segnalazione dei peptidi derivati dai mitocondri e SS-31 (Elamipretide) per la ricerca mirata ai mitocondri legati alla cardiolipina.

Conservazione e ricostituzione

Prima della ricostituzione: conservare i flaconcini liofilizzati refrigerati a 2–8 °C nella confezione originale per lo stock di lavoro a breve termine. Per lo stoccaggio a lungo termine, congelare i flaconcini non aperti a −20 °C (stabile ≥36 mesi a −20 °C; ≥12 mesi a 2–8 °C). Il 5-Amino-1MQ liofilizzato è sostanzialmente più stabile della maggior parte dei peptidi liofilizzati perché la struttura del sale di chinolinio a piccola molecola non ha legami ammidici o ponti disolfuro da idrolizzare. Proteggere dall'esposizione prolungata alla luce diretta.

Procedura di ricostituzione: iniettare acqua batteriostatica, acqua sterile o PBS sterile lungo la parete laterale del flaconcino (non direttamente sulla torta liofilizzata). Per un flaconcino da 5 mg, 1,0 mL di diluente produce una concentrazione di lavoro di 5 mg/mL; 0,5 mL produce 10 mg/mL. Per un flaconcino da 10 mg, 1,0 mL produce 10 mg/mL; 2,0 mL produce 5 mg/mL. Per un flaconcino da 50 mg, 1,0 mL produce 50 mg/mL (il limite pratico di solubilità in tampone acquoso); 5,0 mL produce uno stock di lavoro più diluito di 10 mg/mL. Il 5-Amino-1MQ si scioglie molto rapidamente con un leggero agitamento — tipicamente entro 10–30 secondi — perché il sale di ammonio quaternario è altamente idrofilo e non ha una struttura ripiegata da disturbare. Per il lavoro di coltura cellulare in vitro, il DMSO è anche un solvente di ricostituzione adatto (stock fino a 100 mM); diluire le soluzioni di lavoro in mezzi acquosi appena prima dell'uso. Una volta ricostituito in tampone acquoso, conservare il flaconcino a 2–8 °C e utilizzare entro 30 giorni. Proteggere dalla luce. Scartare se compaiono torbidità, particolato o marcato cambiamento di colore.

Domande frequenti

Il 5-Amino-1MQ è un peptide?

No. Il 5-Amino-1MQ è un sale di ammonio quaternario di chinolinio a piccola molecola (PM 286,11 g/mol come ioduro), not un peptide. La teniamo nel nostro catalogo di peptidi da ricerca insieme NAD⁺ e L-Carnitina perché svolge un ruolo complementare nella ricerca sui mitocondri / metabolismo / asse NAD ed è fornito nello stesso formato di flaconcino liofilizzato. La riga Sequenza nella tabella delle specifiche è contrassegnata come “n/a” per questo motivo.

Cosa fa effettivamente l'inibizione di NNMT nelle cellule?

NNMT (nicotinamide N-metiltransferasi) consuma sia nicotinamide (il precursore del NAD⁺) che S-adenosil-L-metionina (SAM, il donatore universale di metili) per produrre 1-metilnicotinamide (1-MNA) e S-adenosilomocisteina (SAH). Quando NNMT è inibito da 5-Amino-1MQ, entrambi i substrati sono risparmiati: la disponibilità del precursore di NAD⁺ intracellulare aumenta (perché la nicotinamide è ora libera per il salvataggio NAMPT-NMNAT in NMN e NAD⁺), e il SAM intracellulare aumenta mentre la SAH diminuisce (aumentando il potenziale di metilazione cellulare — il rapporto SAM:SAH). Questi due effetti biochimici primari si propagano nei fenotipi cellulari documentati nella ricerca pubblicata: ridotta lipogenesi negli adipociti, accelerata riparazione delle cellule staminali muscolari e ridotto metabolismo tumorale di supporto nello stroma del cancro.

In cosa differisce il 5-Amino-1MQ da NMN, NR o niacinamide?

NMN, NR e niacinamide sono tutti NAD⁺-composti precursori — contribuiscono al NAD⁺ pool dall'alto fornendo precursori recuperabili. Il 5-Amino-1MQ fa l'opposto: blocca il consumo terminale di nicotinamide da parte di NNMT, risparmiando il pool di precursori dal basso. Meccanicamente, i due approcci sono complementari — la ricerca pubblicata sulla combinazione ha esplorato se la co-somministrazione di un precursore (NMN o NR) con un agente risparmiatore (5-Amino-1MQ) produca un effetto additivo o super-additivo sui livelli di NAD⁺ rispetto a ciascun intervento da solo.

Quali intervalli di dosaggio sono stati utilizzati nella ricerca sui topi?

La dose più citata nei protocolli sui topi è 20 mg/kg/d per gli studi sull'obesità indotta dalla dieta (4–8 settimane di somministrazione giornaliera intraperitoneale o orale). La ricerca sulla riparazione muscolare in caso di lesioni ha utilizzato 5–10 mg/kg. La ricerca sulle metastasi del cancro ovarico HeyA8 ha utilizzato fino a 60 mg/kg/d senza effetti avversi riportati negli studi pubblicati. I ricercatori dovrebbero consultare la letteratura primaria (Neelakantan et al. 2017–2019, Sampath et al. 2018, successive revisioni del percorso NNMT) per indicazioni specifiche sulla dose in base alla specie, al modello e all'endpoint.

Quali vie di somministrazione sono utilizzate nella ricerca pubblicata?

La somministrazione intraperitoneale (IP) nei roditori è la via più comune nella ricerca in vivo pubblicata perché fornisce un'esposizione sistematica affidabile ed è conveniente per la somministrazione giornaliera ripetuta. La somministrazione orale (gavage o acqua potabile) è stata utilizzata anche nei protocolli di dosaggio cronico. Le vie sottocutanee e endovenose sono meno comuni ma sono documentate. Per il lavoro in vitro, il composto viene aggiunto direttamente al mezzo di coltura a concentrazioni micromolari.

Il 5-Amino-1MQ può essere combinato con NAD⁺, MOTS-c o SS-31 nei protocolli di ricerca?

Sì — i quattro composti prendono di mira diversi livelli della biologia mitocondriale e dell'asse NAD e sono comunemente combinati nella ricerca che mira a dissociare i contributi del substrato a monte rispetto al flusso di elettroni a valle rispetto ai contributi strutturali della cardiolipina / membrana interna alla produzione mitocondriale. Sono chimicamente stabili in soluzione insieme. Ricostituire ciascuno separatamente prima per stabilire la stabilità e l'accuratezza della concentrazione, quindi combinare immediatamente prima dell'uso piuttosto che conservare insieme le fiale ricostituite. La combinazione più studiata nella letteratura pubblicata è il 5-Amino-1MQ con precursori di NAD (NMN o NR) come descritto sopra; le combinazioni con composti peptidici sono meno pubblicate ma meccanicamente razionali.⁺ precursori (NMN o NR) come descritto sopra; le combinazioni con composti peptidici sono meno documentate ma meccanicamente razionali.

Perché il 5-Amino-1MQ non è approvato dalla FDA?

5-Amino-1MQ è un composto relativamente recente utilizzato nella ricerca (la selettività del sito substrato è stata pubblicata per la prima volta da Neelakantan et al. nel 2017) e ad oggi non è entrato nella fase di sviluppo clinico sull'uomo. L'area degli inibitori NNMT è attiva nella fase iniziale della scoperta di farmaci — diversi scaffold di inibitori NNMT di seconda generazione sono in fase di sviluppo preclinico — ma nessun composto di questa classe ha ancora completato studi clinici sull'uomo. 5-Amino-1MQ rimane lo strumento di riferimento più pubblicato per l'inibizione selettiva di NNMT nella ricerca di laboratorio.

Come si confronta la selettività del 5-Amino-1MQ con quella degli inibitori delle metiltransferasi ad ampio spettro?

5-Amino-1MQ è un inibitore mirato al sito del substrato — si lega alla tasca del substrato nicotinammide di NNMT e non interagisce con la tasca del cofattore SAM. Questo meccanismo è distintamente diverso dagli inibitori competitivi della metiltransferasi rispetto al SAM (come la sinefungina o analoghi della metiltioadenosina), che prendono di mira la tasca del cofattore e quindi inibiscono un'ampia gamma di metiltransferasi. L'approccio mirato al sito del substrato conferisce a 5-Amino-1MQ la sua selettività rispetto a GNMT, PNMT, COMT e altri enzimi dipendenti da SAM, ed è ciò che lo rende utile come strumento per analizzare la biologia specifica di NNMT piuttosto che come inibitore pan-metiltransferasi.

Altri composti di ricerca per studi sull'asse NAD e sul metabolismo

• NAD⁺ — Coenzima dinucleotide ossidato — ricerca sull'integrazione diretta del pool di NAD
• MOTS-c — Peptide derivato mitocondriale — ricerca sul metabolismo e sulla sensibilità all'insulina
• SS-31 (Elamipretide) — Peptide mirato ai mitocondri legante la cardiolipina
• Epitalon — Bioregolatore tetrapeptidico dell'asse pineale — ricerca su telomerasi/longevità
• L-Carnitina — Navetta mitocondriale per acidi grassi a catena lunga — piccola molecola complementare
• BAC Water (Acqua Batteriostatica) — Necessario per ricostituire qualsiasi flaconcino liofilizzato — diluente sterile, conservato con alcol benzilico 0,9%

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