HMG (Gonadotrofina Menopáusica Humana / Menotropina) — Grau de Pesquisa

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O que é HMG (Menotropina)?

HMG — Gonadotrofina Menopáusica Humana, também conhecida como menotropina (CAS 61489-71-2) — é uma preparação de hormônio glicoproteico derivado da urina contendo quantidades iguais de bioatividade de LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo-estimulante), padronizada em 75 UI de cada por frasco. É purificada por cromatografia de troca iônica e filtração em gel a partir da urina coletada de mulheres pós-menopáusicas, que têm produção naturalmente elevada de gonadotrofinas hipofisárias (LH e FSH tipicamente 50–100+ mIU/mL cada) devido à perda da inibição por feedback negativo ovariano que acompanha a menopausa.

O termo “menopáusica” no nome refere-se a essa fonte: a urina pós-menopáusica é a fonte natural mais concentrada de LH e FSH disponível para purificação em escala industrial, e hMG tem sido produzida a partir dessa fonte desde o início dos anos 1960 (a preparação original Pergonal desenvolvida por Cesare Serono). O refinamento composicional da hMG evoluiu substancialmente ao longo das décadas — preparações anteriores tinham proporções altamente variáveis de LH:FSH e cargas significativas de impurezas proteicas; preparações modernas (a base do nosso material de pesquisa) são padronizadas em 75:75 UI de bioatividade por frasco com pureza ≥99% por HPLC.

hMG é a ferramenta farmacológica canônica de gonadotrofinas duplas. Enquanto HCG ativa seletivamente o LHCGR, enquanto LH puro (Luveris recombinante) ativa seletivamente o LHCGR com meia-vida fisiológica, enquanto FSH puro (Gonal-F / Puregon recombinante) ativa seletivamente o FSHR, hMG ativa ambos os receptores simultaneamente em uma proporção fixa de 1:1. Os dois receptores são expressos em diferentes populações celulares dentro da gônada — LHCGR em células de Leydig / células da teca / granulosa luteinizada / corpo lúteo; FSHR em células de Sertoli / granulosa mural — então a ativação dupla produz um estímulo fisiológico completo de gonadotrofina que imita mais de perto a produção hipofisária endógena do meio do ciclo do que qualquer receptor ativado isoladamente.

Uma nuance relevante para pesquisa: copurificação de HCG. Análises composicionais publicadas de preparações de hMG derivadas da urina relatam que a maior parte da bioatividade mediada pelo receptor LH in vivo é, na verdade, atribuível ao traço de HCG copurificado da urina pós-menopáusica — aproximadamente 95% da bioatividade mediada pelo receptor LH por algumas análises (Wolfenson et al., 2005). Isso ocorre porque HCG e LH se ligam ao mesmo LHCGR com afinidade semelhante, mas HCG tem meia-vida plasmática de 33–37 h versus ~20 min do LH, então mesmo pequenas quantidades de HCG dominam o sinal cumulativo equivalente ao LH in vivo. Isso é parte do motivo pelo qual hMG produz estimulação sustentada das células de Leydig, apesar da “atividade LH” nominal do próprio LH ser de curta duração. Para protocolos de pesquisa onde essa distinção importa (farmacologia de LH puro vs sinal misto de LH contaminado com HCG), LH recombinante (Luveris) é a ferramenta mais limpa; para protocolos onde a ativação dupla de LHCGR + FSHR em proporção fisiológica de 1:1 é o objetivo, hMG é a referência canônica.

Mecanismo de Ação — Ativação Dupla de LHCGR + FSHR

O mecanismo do hMG é a soma dual de suas duas atividades componentes, ambas bem caracterizadas na farmacologia endócrina:

• LH (e HCG copurificado) → ativação do LHCGR — O componente LH (e o traço de HCG que copurifica da urina pós-menopausa) liga-se ao receptor LH/CG nas células de Leydig (testículo) e células da teca/granulosa/luteais (ovário). O acoplamento Gs aumenta o cAMP, ativa a PKA, regula positivamente o transporte mitocondrial de colesterol mediado por StAR e induz as enzimas esteroidogênicas CYP11A1/CYP17A1/3β-HSD/17β-HSD — impulsionando a biossíntese de novo de testosterona (masculino) ou androstenediona (feminino).
• FSH → ativação do FSHR — O componente FSH liga-se ao receptor de FSH nas células de Sertoli (testículo) e células da granulosa mural (ovário). O FSHR também é acoplado a Gs, mas seu programa downstream é distinto: nas células de Sertoli, a ativação do FSHR impulsiona a proteína de ligação a andrógenos (ABP), a inibina B e o programa de suporte estrutural que sustenta a espermatogênese; nas células da granulosa, a ativação do FSHR impulsiona a CYP19A1 (aromatase), convertendo andrógenos derivados das células da teca em estrogênios e promove a maturação folicular através dos estágios antral e pré-ovulatório.
• Modelo combinado de duas células e duas gonadotropinas — O quadro endócrino clássico. No testículo masculino, as células de Leydig estimuladas por LH produzem testosterona, que difunde para as células de Sertoli adjacentes, onde a proteína de ligação a andrógenos induzida por FSH e a maquinaria metabólica das células de Sertoli a convertem no microambiente de alta testosterona intratesticular que a espermatogênese requer. No ovário feminino, as células da teca estimuladas por LH produzem andrógenos, que difundem para as células da granulosa adjacentes, onde a aromatase induzida por FSH os converte em estrogênios. O modelo de duas células e duas gonadotropinas é o quadro canônico, e o hMG é a ferramenta farmacológica canônica para engajar ambas as metades simultaneamente.
• Dessensibilização do receptor e taquifilaxia — Tanto o LHCGR quanto o FSHR sofrem dessensibilização mediada por arrestina após exposição sustentada ao agonista. Doses repetidas e altas de hMG podem produzir downregulation do receptor — um fenômeno bem documentado na pesquisa farmacológica de gonadotropinas relevante para protocolos de dosagem crônica.
• Feedback hipotálamo-hipofisário — Assim como com a HCG, a produção de esteroides gonadais induzida pela hMG retroalimenta o hipotálamo e a hipófise para suprimir a secreção endógena de GnRH e LH/FSH. No contexto de pesquisas sobre supressão do eixo HPG (reposição de testosterona, exposição a AAS, antagonismo farmacológico ao GnRH), a hMG contorna o bloqueio hipotálamo-hipofisário atuando diretamente nos receptores gonadais — preservando simultaneamente a função das células de Leydig (lado LH) e a função de suporte às células de Sertoli/espermatoquese (lado FSH), o que distingue a hMG dos protocolos com HCG pura neste contexto de pesquisa.

O perfil farmacocinético da hMG reflete amplamente o de seus componentes: a atividade de FSH persiste com meia-vida terminal de 30–40 h, a atividade equivalente ao LH é dominada pela HCG co-purificada de meia-vida longa (33–37 h), e a preparação combinada produz estímulo gonadotrófico duplo sustentado de 24–72 h por dose. A dosagem típica em protocolos de pesquisa é de 75–225 UI por via subcutânea diariamente em estudos com roedores ou humanos — equivalente a 1–3 frascos da concentração de 75 UI.

Aplicações em Pesquisa Publicada

A hMG é utilizada em contextos de pesquisa laboratorial que investigam:

• Farmacologia das gonadotrofinas — a referência canônica de duplo receptor — agonista duplo de LHCGR + FSHR mais citado em pesquisas publicadas sobre gonadotrofinas; composto de referência padrão para distinguir sinalização gonadotrófica apenas de LH vs apenas de FSH vs combinada
• Pesquisa sobre indução da espermatogênese — em modelos de hipogonadismo hipogonadotrófico em roedores, a hMG (com ou sem HCG suplementar) é a ferramenta canônica para induzir espermatogênese ao restaurar tanto a produção de testosterona pelas células de Leydig quanto o suporte de FSH às células de Sertoli; o ciclo padrão em protocolos de pesquisa é de 75–150 UI por via subcutânea três vezes por semana por 6–24 meses em pesquisas translacionais clínicas
• Pesquisa sobre estimulação ovariana em fêmeas — a ferramenta histórica fundamental da pesquisa em fertilização in vitro; a hMG promove o desenvolvimento folicular até os estágios antral e pré-ovulatório em protocolos publicados de indução da ovulação, tipicamente combinada com HCG como gatilho ovulatório; amplamente utilizada em pesquisas sobre síndrome dos ovários policísticos (SOP), infertilidade inexplicada e tecnologias de reprodução assistida
• Pesquisa sobre o modelo de duas células e duas gonadotrofinas — o arcabouço canônico da farmacologia da esteroidogênese gonadal; a hMG é a ferramenta padrão para ativar simultaneamente ambas as metades do modelo; pesquisas publicadas com co-culturas de Sertoli-Leydig e teca-granulosa utilizam hMG para recapitular o estímulo fisiológico de duplo receptor
• Pesquisa sobre supressão-recuperação do eixo HPG — em modelos de pesquisa publicados onde o LH/FSH endógeno foi suprimido (por testosterona exógena, exposição a AAS ou antagonismo ao GnRH), a hMG preserva tanto a função das células de Leydig quanto das células de Sertoli através da ativação direta dos receptores gonadais — diferenciando-a de protocolos apenas com HCG que preservam apenas a função do lado LH e arriscam atrofia das células de Sertoli
• Farmacologia comparativa vs LH puro / FSH pura / HCG — as comparações publicadas frente a frente de hMG versus LH recombinante (Luveris), FSH recombinante (Gonal-F / Puregon), HCG recombinante (Ovidrel) e várias combinações são extensas; o hMG é a referência mista 1:1 derivada da urina contra a qual todos esses são avaliados
• Desenvolvimento folicular e biologia das células da granulosa — pesquisas publicadas de cultura folicular ex-vivo e de células da granulosa primárias usam hMG para induzir simultaneamente a produção de andrógenos pelas células da teca e a indução da aromatase nas células da granulosa — o estímulo in-vitro mais fisiologicamente relevante disponível
• Biologia do corpo lúteo — a ativação sustentada do LHCGR pelo componente LH (e HCG copurificado) mantém a função do corpo lúteo e a produção de progesterona; usado em pesquisas sobre a fase lútea e a transição lúteo-placentária

Para um contexto mais amplo sobre os peptídeos de pesquisa do eixo HPG e do sistema reprodutivo neste catálogo, consulte HCG (Gonadotrofina Coriônica Humana) (agonista puro do LHCGR — comparação direta; apenas atividade do lado do LH), Kisspeptina-10 (o agonista Kiss1R hipotalâmico upstream — impulsiona a pulsatileidade endógena do GnRH), PT-141 (Bremelanotide) (farmacologia dos receptores de melanocortina — pesquisa em função sexual), e Acetato de Ocitocina (hormônio peptídico da hipófise posterior). Navegue pelo catálogo completo de peptídeos & compostos de pesquisa.

Concentrações e Dosagens Disponíveis

A MedsBase oferece HMG (menotropina extraída da urina) em um único frasco liofilizado calibrado para a unidade de bioatividade padrão 1:1 LH:FSH. O frasco está disponível em formatos de embalagem com 10 ou 20 frascos:

O frasco de 75:75 UI é a unidade de dose de referência internacional e o formato usado em praticamente todas as pesquisas e práticas clínicas publicadas sobre gonadotrofinas. A dosagem com múltiplos frascos (150 UI, 225 UI por administração) é padrão para protocolos de dose mais alta. A embalagem de 20 frascos é a compra mais econômica por UI para protocolos de ciclo estendido ou múltiplas coortes.

Como Comparar — HMG vs HCG

HCG e hMG são as duas preparações de gonadotrofinas derivadas da urina neste catálogo, e elas atuam no sistema de receptores de gonadotrofinas de maneiras mecanicamente distintas. HCG é um agonista puro do receptor LH/CG — ativação apenas das células de Leydig/células da teca. hMG é a preparação dual de LH + FSH — ativa simultaneamente ambas as metades do modelo de duas células e duas gonadotrofinas. A escolha entre eles na pesquisa depende se o protocolo necessita apenas da ativação do lado LH ou da ativação combinada do lado LH + lado FSH.

Para pesquisas focadas na ativação dual de LHCGR + FSHR, indução de espermatogênese ou o modelo canônico de duas células e dois gonadotrofinas, o hMG é o composto de referência padrão. Para pesquisas focadas na estimulação exclusiva de células de Leydig, desencadeamento da ovulação ou farmacologia específica de LHCGR por HCG, HCG é a ferramenta mais direcionada. Veja também Kisspeptina-10 para pesquisas de pulsatileidade de Kiss1R/GnRH hipotalâmico.

Armazenamento e Reconstituição

Antes da reconstituição: armazene frascos liofilizados refrigerados a 2–8 °C na embalagem original para estoque de trabalho de curto prazo. Para armazenamento de longo prazo, congele frascos fechados a −20 °C (estável ≥36 meses a −20 °C; ≥18 meses a 2–8 °C). O bolo liofilizado é estabilizado com manitol ou lactose e é razoavelmente tolerante à exposição breve à temperatura ambiente durante o manuseio, mas deve ser devolvido à refrigeração imediatamente. Proteja da luz.

Procedimento de reconstituição: para cada frasco de 75 UI, injete 1,0 mL de água bacteriostática pela parede lateral do frasco (não diretamente sobre o bolo liofilizado) — isso resulta em um estoque de trabalho de 75 UI de LH + 75 UI de FSH por mL. Para protocolos de pesquisa que exigem concentrações mais altas (pool de múltiplos frascos para dose única mais alta), reconstitua 2–3 frascos com o mesmo total de 1,0 mL de diluente para obter 150–225 UI/mL. Agite suavemente para dissolver — não agite vigorosamente, não use vórtex. A mistura de alta cisalhamento dissocia os heterodímeros α/β de ambos os componentes de LH e FSH e destrói a bioatividade do receptor de gonadotrofina. O bolo de liofilização à base de manitol geralmente se dissolve em 30–60 segundos com agitação suave.

Regras críticas de armazenamento para material reconstituído: uma vez reconstituído, armazene a 2–8 °C e use dentro de 30 dias. Não congele hMG reconstituído — ciclos de congelamento-descongelamento dissociam os heterodímeros α/β de LH e FSH (a mesma restrição físico-química que o HCG) e destroem irreversivelmente a bioatividade. Proteja da luz. Descarte se aparecer turvação, partículas ou mudança marcante de cor. Para protocolos de pesquisa que exigem múltiplos alíquotas, prepare as alíquotas no momento da reconstituição e armazene a 2–8 °C separadamente em vez de congelar.

Perguntas Frequentes

Qual é a diferença entre HMG e HCG?

HCG é um agonista puro do receptor LH/CG — hormônio glicoproteico único (CAS 9002-61-3) que se liga e ativa apenas o LHCGR nas células de Leydig/téca/granulosa/luteais. O hMG é uma mistura 1:1 de bioatividade de LH e FSH — hormônios glicoproteicos distintos (CAS combinado 61489-71-2) que se ligam tanto ao LHCGR (lado LH) quanto ao FSHR (lado FSH). A consequência clínica e de pesquisa é que o hMG produz estimulação dual do receptor que envolve ambas as metades do modelo de duas células e dois gonadotrofinas (Leydig + Sertoli em homens; téca + granulosa em mulheres), enquanto o HCG produz estimulação única do receptor apenas no lado LHCGR.

O que é a co-purificação de HCG no hMG e por que isso é importante para a pesquisa?

Análises composicionais publicadas de preparações de hMG derivadas da urina relatam que aproximadamente 95% da bioatividade mediada pelo receptor de LH in vivo é na verdade atribuível ao HCG traço co-purificado da urina de mulheres pós-menopáusicas, e não ao próprio LH (Wolfenson et al., 2005). Isso ocorre porque HCG e LH se ligam ao mesmo LHCGR com afinidade similar, mas o HCG tem meia-vida plasmática de 33–37 h versus ~20 min do LH — portanto, mesmo pequenas quantidades de HCG co-purificado dominam o sinal cumulativo equivalente ao LH in vivo. Para protocolos de pesquisa onde essa distinção é relevante (ex.: comparar farmacologia de LH puro versus sinal misto de LH contaminado com HCG), LH recombinante (Luveris) é a ferramenta mais limpa. Para protocolos onde a ativação dual de LHCGR + FSHR em proporção fixa 1:1 é o objetivo, o hMG é a referência canônica.

Por que o hMG é obtido da urina de mulheres pós-menopáusicas?

Mulheres pós-menopáusicas perdem a inibição por feedback negativo ovariano do eixo hipotálamo-hipofisário, o que aumenta drasticamente a produção de LH e FSH pela hipófise — os níveis séricos típicos de LH e FSH pós-menopáusicos são de 50–100+ mUI/mL cada, uma ordem de magnitude maior que os valores pré-menopáusicos. Ambos os hormônios são então eliminados renalmente na urina em forma concentrada. A urina pós-menopáusica coletada é, portanto, a fonte natural mais concentrada de LH + FSH para extração em escala industrial. A indústria de hMG foi construída sobre esse insight no início dos anos 1960 (Pergonal foi a preparação original da Serono) e continua até hoje, embora grande parte do mercado clínico tenha migrado para preparações de LH puro recombinante e FSH puro recombinante.

Quais faixas de dose publicadas foram usadas em pesquisa?

O uso em protocolos de pesquisa de dose única é tipicamente de 75–225 UI por administração SC (1–3 frascos da concentração de 75 UI), com dosagem 3×/semana ou diária em protocolos crônicos. Protocolos de indução da espermatogênese em pesquisas publicadas sobre hipogonadismo hipogonadotrópico geralmente usam 75–150 UI 3×/semana por 6–24 meses em combinação com HCG (o HCG fornece estímulo adicional às células de Leydig). Protocolos de cultura in vitro de células de Sertoli ou células da granulosa geralmente usam 1–10 UI/mL em meio de crescimento. Pesquisadores devem consultar a literatura primária apropriada para a espécie, modelo e desfecho.

Qual é a diferença entre hMG e FSH recombinante puro (Gonal-F/Puregon)?

FSH recombinante puro (follitropina alfa/Gonal-F; follitropina beta/Puregon; produzida em células CHO a partir de cDNAs clonados de FSH α e β) contém apenas bioatividade de FSH — sem LH, sem HCG. O hMG contém bioatividade de LH e FSH na proporção 1:1 (além de traços de HCG). Para protocolos de pesquisa que necessitam de ativação pura do FSHR isolada da sinalização do LHCGR, a FSH recombinante é a ferramenta correta. Para protocolos que necessitam de ativação dual combinada em proporção fisiológica, o hMG é a ferramenta correta. Ensaios publicados comparando diretamente os dois em pesquisas de estimulação ovariana mostraram desfechos de desenvolvimento folicular amplamente equivalentes, mas com perfis de resposta ao estradiol sutilmente diferentes (o hMG tende a produzir estradiol ligeiramente maior no meio do ciclo devido ao substrato androgênico do componente LH que fornece para a aromatase das células da granulosa).

Por que o hMG reconstituído não pode ser congelado?

Pela mesma razão que o HCG — tanto o LH quanto o FSH são heterodímeros de duas subunidades associadas não covalentemente (α + β cada). A interação α/β é estável no liofilizado (sem água para perturbar a interação) e estável em solução aquosa refrigerada a 2–8 °C (a cinética de dissociação é lenta em baixa temperatura). Mas a formação de cristais de gelo durante o congelamento separa fisicamente as subunidades, e elas se reassociam de forma ineficiente após o descongelamento. O resultado é que o hMG congelado e descongelado retém uma grande fração de imunorreatividade, mas perde uma grande fração de bioatividade. O hMG liofilizado pode ser congelado e é estável a −20 °C; o hMG reconstituído não pode.

Qual é o status regulatório do hMG pela WADA?

O hMG/menotropina está na Lista de Substâncias Proibidas da Agência Mundial Antidoping (WADA) na classe S2 (Hormônios Peptídicos, Fatores de Crescimento, Substâncias Relacionadas e Miméticos). É proibido em todos os momentos — tanto em competição quanto fora de competição — para atletas do sexo masculino. Pesquisadores que realizam estudos com seres humanos usando hMG precisam estar cientes desse status regulatório. Para pesquisas in vitro em laboratório e in vivo em roedores, o status da WADA é apenas informativo.

Como esse hMG para pesquisa se compara com as preparações clínicas de marca (Menopur, Menogon, Repronex)?

As preparações clínicas de marca são menotropina extraída da urina (Menopur, Menogon, Repronex; a preparação histórica Pergonal foi amplamente descontinuada) embaladas sob vários SKUs de fabricantes para uso clínico em tecnologias de reprodução assistida. O hMG para pesquisa fornecido aqui é a mesma preparação extraída da urina com pureza ≥99% em HPLC, fornecida sem rótulo para uso clínico e destinada apenas a pesquisas laboratoriais. Pesquisadores que buscam menotropina para uso clínico devem obtê-la através de uma cadeia de suprimentos clínica; pesquisadores que buscam material para pesquisa em farmacologia de receptores in vitro, trabalhos in vivo em roedores ou outras aplicações laboratoriais podem usar o material fornecido aqui.

O hMG pode ser combinado com HCG, Kisspeptina-10 ou testosterona em protocolos de pesquisa?

Sim — esses compostos atuam em diferentes camadas do eixo HPG e são comumente combinados em pesquisas publicadas. As combinações mais publicadas são hMG + HCG (o protocolo clínico e de pesquisa padrão para indução de espermatogênese em modelos de hipogonadismo hipogonadotrófico — o hMG fornece suporte do lado do FSH, e o HCG adicional fornece estimulação suplementar do lado do LH); hMG + Kisspeptina-10 (dissecção a montante + a jusante — a kisspeptina estimula o GnRH endógeno enquanto o hMG fornece estimulação gonadal direta); hMG + testosterona exógena (para pesquisas de recuperação da supressão do HPG, onde a testosterona suprime o LH/FSH endógeno e o hMG contorna a supressão agindo diretamente na gônada). Reconstitua cada um separadamente e siga as regras de armazenamento específicas de cada composto — nem o hMG nem o HCG devem ser congelados após reconstituição.

Outros Peptídeos de Pesquisa para o Eixo HPG e Pesquisa Reprodutiva

• HCG (Gonadotrofina Coriônica Humana) — Agonista puro do receptor LH/CG — comparação direta; atividade apenas do lado do LH
• Kisspeptina-10 — Agonista Kiss1R hipotalâmico — regulador do eixo HPG a montante, estimula a pulsatileidade do GnRH
• PT-141 (Bremelanotide) — Agonista do receptor de melanocortina-4 — pesquisa em função sexual
• Acetato de Ocitocina — Nonapeptídeo da hipófise posterior — pesquisa reprodutiva e de vínculo social
• Tesamorelina — Análogo do GHRH — eixo endócrino diferente, comumente coestudado
• Água BAC (Água Bacteriostática) — Necessário para reconstituir qualquer frasco liofilizado — diluente estéril, preservado com 0,9% de álcool benzílico

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