AICAR (Акадезин / AICA-Рибозид)

📦 Всяка поръчка е покрита от нашата Политика за повторна изпратка — ако вашата пратка не пристигне в рамките на 20 работни дни, ние я изпращаме отново.

Какво е AICAR?

AICAR (5-Аминоимидазол-4-карбоксамид-1-β-D-рибофуранозид, известен също като Акадезин, AICA-Рибозид, NSC 105823 или Z-Рибозид; CAS 2627-69-2) е малкомолекулно пуриново рибонуклеозидно аналого и най-цитираният фармакологичен инструмент за активиране AMP-активираната протеин киназа (AMPK) в изследвания in vitro с клетъчни култури, първични клетки и in vivo с гризачи. Той е не е пептид — това е синтетичен рибонуклеозид с молекулна формула C₉H₁₄N₄O₅ и молекулно тегло 258.23 g/mol. MedsBase го предлага в същия лиофилизиран формат като нашия каталог с изследователски пептиди за удобство при реконституиране и дозиране в смесени протоколи за изследване на AMPK / метаболизма / митохондриите.

AICAR е разработен първоначално през 1990-те години от Acadesine Inc. (по-късно Schering-Plough) като кандидат за кардиопротективен агент при коронарна байпас операция — съединението премина фаза III клинични изследвания, но не получи регулаторно одобрение. Неговата фармакологична приложимост обаче само се разшири: AICAR сега е стандартният референтен препарат за активиране на AMPK в публикуваните изследвания, а пътят на AMPK, който той активира, е свързан с почти всички основни области на метаболитната биология — инсулинова чувствителност, диабет тип 2, окисление на мастни киселини, физиология на упражненията, хипертрофия / атрофия на мускулите, митохондриална биогенеза, раков метаболизъм, аутофагия и стареене.

В публикуваните изследвания AICAR се описва като “имитатор на упражнения”, защото хроничното му прилагане при седящи мишки е свързано с промяна в генната експресия на скелетните мускули, програма за митохондриална биогенеза и фенотип за издръжливост, които имитират ефектите на доброволното бягане в колело — публикацията на Narkar et al. от 2008 г. („AMPK и PPARδ агонисти са имитатори на упражнения“) е най-цитираната статия в тази област. AICAR също е в Забранения списък на WADA (клас S4.5, Метаболитни модулатори) и е забранен в спорта по всяко време поради този потенциал за подобряване на производителността. Клетка (“AMPK и PPARδ агонисти са миметици на упражненията”) е най-цитираната публикация в тази област. AICAR също е в Забранения списък на WADA (клас S4.5, Метаболитни модулатори) и е забранен в спорта по всяко време поради този потенциал за подобряване на производителността.

Механизъм на действие — клетъчна активация на AMPK чрез ZMP

Влизане в клетката чрез аденозинови транспортьори

• Влизане в клетката чрез аденозинови транспортери — AICAR (рибозидът) сам по себе си е биологично инертен. Той се поглъща от клетките чрез същите еквилибративни и концентративни аденозинови транспортьори (ENT1, ENT2, CNT2, CNT3), които пренасят ендогенен аденозин и други пуринови нуклеозиди през плазмената мембрана. Тъканното разпределение и кинетиката на концентрация in vivo се определят от тези транспортьори.
• — След като влезе в клетката, AICAR се фосфорилира от — След като влезе в клетката, AICAR се фосфорилира от на своя 5′-хидроксил, генерирайки активния метаболит ZMP (5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид). ZMP е непосредственият аналог на AMP и е видът, който действително взаимодейства с AMPK. Следователно активността на аденозин киназата е ограничаващият фактор за фармакологията на AICAR във всяка дадена тъкан — изследователските протоколи, които използват клетки с дефицит на AK или инхибитори на AK, потвърждават, че ZMP, а не самият AICAR, е активният вид. на своя 5′-хидроксил, генерирайки активния метаболит ZMP (5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид). ZMP е непосредственият аналог на AMP и е съединението, което действително взаимодейства с AMPK. Следователно активността на аденозинкиназата е ограничаващата стъпка за фармакологията на AICAR във всяка дадена тъкан — изследователските протоколи, които използват клетки с дефицит на AK или инхибитори на AK, потвърждават, че ZMP, а не самият AICAR, е активният вид.
• Алостерична активация на AMPK в γ-субединицата — ZMP се свързва със същите Bateman-домейн CBS сайтове на AMPK γ-субединицата, които ендогенният AMP заема при нискоенергийни условия. Свързването на ZMP предизвиква три конвергентни алостерични ефекта върху AMPK: (1) алостерична стимулация на каталитичната активност, (2) защита на фосфорилирането на Thr172 в AMPK α-субединицата от дефосфорилиране от PP2C, и (3) усилено фосфорилиране на Thr172 от upstream киназите LKB1 и CaMKK2. Крайният резултат е продължителна, висока активация на AMPK, която не зависи от промени в действителното клетъчно съотношение AMP:ATP.
• Метаболен превключвател надолу по веригата — катаболна регулация нагоре — Активираната AMPK фосфорилира голям набор от метаболитни ефектори, които задвижват катаболната/енергогенерираща програма: ACC (ацетил-CoA карбоксилаза, на Ser79 и Ser212) — премахва инхибицията на малонил-CoA върху CPT-I и позволява на дълговерижните мастни киселини да навлязат в митохондриите за β-оксидация; HSL (хормоно-чувствителна липаза) — увеличава липолизата в адипоцитите; TBC1D1 — задвижва инсулин-независимата транслокация на GLUT4 и поглъщането на глюкоза в скелетните мускули; PGC-1α — задвижва митохондриална биогенеза. Ефектът върху поглъщането на глюкоза в скелетните мускули е най-често цитираният функционален резултат в изследванията на AMPK.
• Метаболен превключвател надолу по веригата — анаболна супресия — Активираната AMPK едновременно потиска анаболните/енергоизразходващи пътища: фосфорилирането на TSC2 и Raptor инхибира mTORC1, потискайки протеиновия синтез и задействайки аутофагията; фосфорилирането на HMG-CoA редуктаза потиска синтеза на холестерол; фосфорилирането на SREBP1c потиска хепатичния de novo липогенезис; фосфорилирането на PFKFB3 и ACC потиска синтеза на гликоген и мастни киселини. Комбинираният превключвател катаболизъм нагоре/анаболизъм надолу е каноничната фармакология на AMPK.

Фармакокинетичният профил на AICAR е изгоден за използване в изследвания — оралната биодостъпност е умерена, но достатъчна, интраперитонеалното прилагане при гризачи осигурява надеждна системна експозиция в рамките на 30 минути, а плазменият полуживот на родителския рибозид е около 90 минути (полуживотът на вътреклетъчния метаболит ZMP е по-дълъг, поддържайки активацията на AMPK в продължение на няколко часа след еднократна болусна доза). Типичните in vivo протоколи при гризачи използват 250–500 mg/kg, прилагани интраперитонеално дневно; високи дози (1 g/kg) са използвани в някои публикувани изследвания върху мускулната физиология. In vitro изследванията с клетъчни култури обикновено използват 0.5–2 mM в хранителната среда.

Публикувани изследователски приложения

AICAR се използва в лабораторни изследвания, които изследват:

• Фармакология на AMPK — каноничният референтен активатор — далеч най-често цитираният малък молекулярен активатор на AMPK в публикуваната литература; стандартен инструментален състав за всяко ново изследване на AMPK пътя; референтно съединение, срещу което се сравняват всички по-нови директни активатори на AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304, класа на метформина)
• Инсулинова чувствителност и глюкозен прием в скелетните мускули — AICAR стимулира инсулинонезависима транслокация на GLUT4 и глюкозен прием в скелетните мускули чрез AMPK-TBC1D1 оси; широко използван в изследванията на диабет тип 2, обрат на инсулинова резистентност и метаболитна гъвкавост на скелетните мускули
• Изследвания на имитатори на упражнения и издръжливост — рамката на Narkar et al. (2008,) „AMPK и PPARδ агонисти са имитатори на упражнения“ остава най-цитираната публикация за AICAR; публикуваните протоколи при гризачи документират повишена издръжливост, конверсия на бавни (Тип I) мускулни влакна и подобрена окислителна способност след 4-седмично дозиране на AICAR при седативни мишки, Клетка) “Агонисти на AMPK и PPARδ са миметици на упражненията” остава най-цитираната публикация за AICAR; публикуваните протоколи при гризачи документират повишена издръжливост, преобразуване на бавни (Тип I) мускулни влакна и подобрена окислителна способност след 4-седмично приложение на AICAR при седящи мишки
• Потискане на хепатчната глюконеогенеза и липогенеза — AICAR потиска хепатичната глюкозна продукция чрез AMPK-опосредована фосфорилация на транскрипционни ко-активатори (CRTC2, HNF4α); също така потиска хепатичната de novo липогенеза чрез фосфорилация на SREBP1c; използва се в доклинични изследвания на неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) и метаболитно-дисфункционална стеатогепатит (MASH)
• — AICAR фосфорилира ACC, премахва инхибицията на малонил-CoA върху CPT-I и насочва дълговерижните мастни киселини в митохондриите за β-окисление; каноничната фармакологична интервенция за повишаване на окисляването на мастните киселини в първични хепатоцити, кардиомиоцити и скелетни мускулни миотуби — AICAR фосфорилира ACC, премахва инхибицията на малонил-CoA върху CPT-I и насочва дълговерижните мастни киселини към митохондриите за β-оксидация; каноничната фармакологична интервенция за повишаване на окисляването на мастни киселини в първични хепатоцити, кардиомиоцити и скелетно-мускулни миотуби
• — много ракови клетки показват повишена липогенеза (чрез SREBP1c) и повишена сигнализация на mTORC1; AICAR потиска и двете чрез активиране на AMPK и е изследван в публикувани изследвания върху остра лимфобластна левкемия (историческата първоначална индикация за Acadesine), рак на простатата, рак на гърдата и други туморни модели — много ракови клетки показват повишена липогенеза (чрез SREBP1c) и повишена сигнализация на mTORC1; AICAR потиска и двете чрез активиране на AMPK и е изследван в публикувани изследвания върху остър лимфобластен левкоз (историческата първоначална индикация за Acadesine), рак на простатата, рак на гърдата и други туморни модели
• Изследвания върху аутофагията и инхибирането на mTORC1 — AICAR задейства аутофагия чрез двойна фосфорилация на TSC2 (Ser1387) и Raptor (Ser792), като и двете инхибират mTORC1; използва се като фармакологична интервенция в изследванията за индуциране на аутофагия заедно с рапамицин и модели на гладуване
• Изследвания на митохондриалния биогенез — AICAR стимулира експресията и активността на PGC-1α, увеличавайки митохондриалния биогенез в скелетните мускули и кафявата мастна тъкан; допълнителен към MOTS-c (митохондриално-произведен пептид, активиращ AMPK) в протоколи, изследващи резервността на AMPK пътя
• Изследвания върху кардиопротекция — оригиналната клинична индикация; AICAR се използва в модели на исхемия-реперфузионно увреждане и парадигмата за кардиопротекция при сърдечна хирургия; доклиничните изследвания продължават въпреки липсата на одобрение за Фаза III

За по-широк контекст относно AMPK / NAD⁺ / метаболитни съединения в този каталог, вижте MOTS-c (митохондриално-произведен пептиден активатор на AMPK — най-близкият пептиден аналог), 5-Амино-1MQ (инхибитор на NNMT; комплементарен NAD⁺(окислен динуклеотиден коензим, централен субстрат за електронен транспорт), и, NAD⁺ (митохондриален шатъл за дълговерижни мастни киселини). Разгледайте пълния L-Карнитин (митохондриален транспортьор на дълговерижни мастни киселини). Разгледайте пълния каталог с изследователски пептиди и съединения за свързани съединения или вижте подбрания съединения за изследване на дълголетие и изследователски пептиди за отслабване hubs.

Налични дози и концентрации

MedsBase предлага AICAR в единичен лиофилизиран флакон, калибриран според типичните in-vivo и високопроизводителни in-vitro изследователски протоколи. Флаконът е наличен във формати от 10 или 20 флакона в опаковка:

Форматът на флакона от 50 mg предоставя удобна единица за дозиране за повечето публикувани in-vivo протоколи при гризачи и поддържа работните концентрации от 0,5–2 mM, използвани в изследванията за активиране на AMPK в клетъчни култури. Опаковката от 20 флакона е по-икономична покупка на mg за протоколи с продължителен цикъл или големи когорти (хронично дозиране за 4–8 седмици, мултикогортни изследвания, имитиращи упражнения). Изследователите трябва да определят конкретните диапазони на дозиране от рецензирана литература, подходяща за протокола.

Как се сравняват — AICAR срещу MOTS-c

AICAR и MOTS-c са двата най-изследвани изследователски съединения, активиращи AMPK, в този каталог, и те насочват пътя на AMPK чрез механистично различни маршрути. AICAR е малко молекулярно, клетъчно-пропускливо AMP-миметично съединение, което пряко активира AMPK в γ-субединицата. MOTS-c е митохондриално-произведен 16-аминокиселинен пептид, който се транспортира до ядрото при метаболитен стрес и активира AMPK индиректно чрез междинен продукт на фолатния път / метиониновия цикъл (подобно на AICAR увеличаване на клетъчните нива на AICAR / ZMP). Двете съединения са механистично допълващи се в публикуваните комбинационни изследвания, а сравнението илюстрира една от най-изследваните “малко молекулярни срещу пептидни” двойки в биологията на AMPK.

За изследвания, фокусирани върху пряка, високоинтензивна активация на AMPK с каноничната референтна малка молекула, AICAR е стандартното съединение. За изследвания, фокусирани върху активация на AMPK от пептиден клас, митохондриална сигнализация или фармакология на пептиди по оста на дълголетието, MOTS-c е по-целевият инструмент. Вижте също 5-Амино-1MQ за изследвания, спестяващи NAD-основни предшественици, SS-31 (Elamipretide) за изследвания, насочени към кардиолипин-свързващи митохондрии, NAD⁺ за директно допълване на NAD пула.

Съхранение и реконституиране

Преди реконституиране: съхранявайте лиофилизирани флакони в хладилник при 2–8 °C в оригиналната опаковка за краткосрочен работен запас. За дългосрочно съхранение, замразете неотворените флакони при −20 °C (стабилност ≥36 месеца при −20 °C; ≥12 месеца при 2–8 °C). Лиофилизираният AICAR е значително по-стабилен от повечето лиофилизирани пептиди, тъй като малката молекула рибонуклеозид няма амидни връзки или дисулфидни мостове за хидролиза. Защитавайте от продължително излагане на пряка светлина.

Процедура за реконституиране: за флакон от 50 mg, инжектирайте 1.0 mL бактериостатична вода, стерилна вода или стерилен PBS по стената на флакона — това дава работен запас от 50 mg/mL (~193 mM). За по-разредени работни запаси, 2.5 mL дава 20 mg/mL (~77 mM), а 5.0 mL дава работен запас от 10 mg/mL (~39 mM). AICAR се разтваря бързо с леко разбъркване при стайна температура; кратко затопляне до 37 °C ускорява разтварянето, ако има остатъчни кристали от студено съхранение. За in-vitro изследвания с клетъчни култури, DMSO също е подходящ разтворител за реконституиране (запас до 200 mM); разредете работните разтвори във водна среда непосредствено преди употреба, като целта е крайна концентрация от 0.5–2 mM в средата за растеж. След реконституиране във воден буфер, съхранявайте флакона при 2–8 °C и използвайте в рамките на 30 дни. Защитавайте от светлина. Изхвърлете, ако се появи мътност, частици или значителна промяна в цвета.

Често задавани въпроси

AICAR пептид ли е?

Не. AICAR е малка молекула аналог на пуриновия рибонуклеозид (MW 258.23 g/mol), не а не пептид. Ние го предлагаме в нашия каталог за изследователски пептиди наред с 5-Амино-1MQ, NAD⁺ и L-Карнитин тъй като изпълнява допълнителна роля в изследванията на митохондриите / метаболизма / AMPK-оста и се доставя в същия лиофилизиран флакон формат. Редът Sequence в таблицата със спецификации е маркиран като “n/a” поради тази причина.

Каква е разликата между AICAR, Acadesine, AICA-Riboside и ZMP?

AICAR, Acadesine, AICA-Riboside, NSC 105823 и Z-Riboside са едно и също съединение — пет различни наименования за 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-β-D-рибофуранозид, клетъчно-проницаемият рибозид (CAS 2627-69-2). ZMP е различно съединение — вътреклетъчният монофосфат (5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид), генериран от аденозин киназа от рибозида, след като той навлезе в клетката. ZMP е действителният AMP-миметик, който активира AMPK; самият рибозид (AICAR) е клетъчно-проницаемият пролекар. Изследователските доставчици продават рибозида, защото той е клетъчно-проницаем; монофосфатът (ZMP) не преминава през плазмената мембрана.

Защо AICAR се нарича “имитатор на упражнения”?

Публикацията на Narkar et al. (2008) Клетка “AMPK и PPARδ агонисти са имитатори на упражнения” съобщава, че 4 седмици приложение на AICAR при неактивни мишки (500 mg/kg/d интраперитонеално) доведе до генна експресия в скелетните мускули, профил на митохондриална биогенеза, промяна в типа на влакната към бавни (Тип I) оксидативни влакна и фенотип за издръжливост, които широко имитират ефектите от доброволно бягане в колело при нелекувани мишки. Определението “упражнение в хапче” идва от тази публикация. AICAR е в Забранения списък на WADA отчасти поради тези резултати за подобряване на производителността.

Какви публикувани дозови диапазони са използвани в изследвания с мишки и плъхове?

Най-цитираната доза за протокол с мишки е 250–500 mg/kg интраперитонеално дневно, прилагана за 2–4 седмици. Протоколът за фенотип на издръжливост на Narkar et al. използва 500 mg/kg/d интраперитонеално за 4 седмици. По-високи дози (до 1 g/kg) са използвани в някои изследвания на мускулната физиология. Протоколите за плъхове са подобни (250–500 mg/kg интраперитонеално). In-vitro изследванията с клетъчни култури обикновено използват 0,5–2 mM AICAR в хранителната среда. Изследователите трябва да консултират първичната литература (Narkar et al. 2008; Corton et al. 1995 оригинална публикация за активиране на AMPK; Merrill et al. 1997 публикация за поглъщане на глюкоза в скелетните мускули) за видово-, модел- и специфични насоки за дозиране според крайната точка.

Какъв е регулаторният статус на AICAR според WADA?

AICAR / Acadesine е включен в Забранения списък на Световната антидопингова агенция (WADA) в клас S4.5 (Хормонални и метаболитни модулатори) и е забранен в спорта по всяко време — както по време на състезания, така и извън тях. Основанието е откритието за фенотип на издръжливост, имитиращ упражнение. Изследователите, провеждащи изследвания с човешки субекти с AICAR, трябва да са наясно с този статус (в допълнение към регулаторните изисквания за всяко неодобрено лекарство). За лабораторни in vitro и in vivo изследвания с гризачи статусът на WADA е само информативен.

Как се сравнява AICAR с метформина като активатор на AMPK?

И AICAR, и метформин активират AMPK, но чрез напълно различни възходящи пътища. AICAR (след вътреклетъчна конверсия в ZMP) е директен AMP-миметик, който се свързва с Bateman домейна на γ-субединицата на AMPK. Метформин е индиректен Активатор на AMPK — инхибира митохондриалния комплекс I, което намалява ATP и увеличава съотношението AMP:ATP, активирайки вторично AMPK чрез естествения механизъм на свързване на AMP. Двете съединения следователно изследват различни нива на AMPK пътя: AICAR/ZMP заобикаля изискването за действителен енергиен стрес, докато метформин ангажира естествения клон за сензиране на енергия. По-новите директни активатори на AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304) се свързват с трети сайт (аллостеричния джоб на ADaM/β-субединица) и предлагат по-добра изоформна селективност от AICAR или метформин.

Може ли AICAR да се комбинира с MOTS-c, NAD⁺, или 5-Amino-1MQ в изследователски протоколи?

Да — четирите съединения насочват припокриващи се, но механистично различни възли на митохондриалната / AMPK / NAD-ос биология и често се комбинират в изследвания, целящи да разграничат директната AMPK активация (AICAR) от пептидната клас AMPK активация (MOTS-c), от спестяването на NAD-прекурсори (5-Амино-1MQ), от директното допълване на NAD пула (NAD⁺). Първо реконституирайте всяко отделно, за да установите стабилност и точност на концентрацията, след което комбинирайте веднага преди употреба, вместо да съхранявате заедно реконституирани флакони. Най-публикуваните комбинации са AICAR + метформин (двойна AMPK активация, различни възходящи клонове) и AICAR + рапамицин (двойна mTORC1 инхибиция, различни механизми).

Защо Acadesine не получи клинично одобрение?

Акадезин (клиничното название на AICAR) завърши две големи клинични изследвания от III фаза за кардиопротекция при коронарна байпасна операция (CABG) през 90-те години на XX век. Изследванията не демонстрираха статистически значимо намаление на първичния комбиниран крайъглен пункт (миокарден инфаркт, инсулт, смърт от сърдечно-съдови причини), и програмата за разработка бе прекратена. AICAR остава съединение за научни изследвания, а не одобрен лекарствен продукт, въпреки че редица академични групи продължават да изследват парадигмата за кардиопротекция и по-широката фармакология на AMPK пътя.

Други изследователски съединения за изследвания на AMPK и метаболизма

• MOTS-c — Митохондриално-произведен пептиден активатор на AMPK — най-близкият механистичен пептиден аналог
• 5-Амино-1MQ — Селективен инхибитор на NNMT — комплементарен подход, спестяващ NAD-прекурсори
• NAD⁺ — Окислен динуклеотиден коензим — изследвания върху директното допълване на NAD-пула
• SS-31 (Elamipretide) — Митохондриално-насочен пептид, свързващ кардиолипин
• L-Карнитин — Митохондриален шатъл за дълговерижни мастни киселини — придружаващо малко молекулярно съединение
• BAC вода (Бактериостатична вода) — Необходим за реконституиране на лиофилизирани флакони — стерилен разтворител с 0.9% бензилов алкохол като консервант

Още опции в Пептиди

Класирани според скорошния обем на поръчки в MedsBase — какво избират други клиенти в тази категория.

BPC-157

US$115.00 – US$705.00Ценови диапазон: от US$115.00 до US$705.00

Retatrutide

US$310.00 – US$6,515.00Ценови диапазон: от US$310.00 до US$6,515.00

BAC вода (Бактериостатична вода)

US$50.00 – US$150.00Ценови диапазон: от US$50.00 до US$150.00

NAD⁺

US$210.00 – US$1,975.00Ценови диапазон: от US$210.00 до US$1,975.00