GDF-8 (Myostatine)

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Qu'est-ce que le GDF-8 (Myostatine) ?

GDF-8 (Facteur de croissance/différenciation 8), communément appelé myostatine, est un membre de la superfamille des facteurs de croissance transformants bêta (TGF-β) et le principal régulateur physiologique négatif de la masse musculaire squelettique. Il a été caractérisé pour la première fois par McPherron, Lawler et Lee (Nature 1997) comme une protéine sécrétée dont la perturbation ciblée chez les souris produisait des animaux avec une masse musculaire squelettique deux à trois fois supérieure à celle des témoins sauvages. Le même gène a été rapidement identifié comme la cause du phénotype “ double-muscle ” chez les bovins Belgian Blue et Piedmontese, du phénotype Bully Whippet chez les lévriers de course, et d'un cas humain documenté d'hypermuscularité infantile frappante (Schuelke et al., NEJM 2004) — tous porteurs de mutations perte de fonction de MSTN.

La myostatine mature est générée par le traitement post-traductionnel d'une préproprotéine de 375 acides aminés : le peptide signal est éliminé lors de la sécrétion, puis le prodomaine (~243 aa) est clivé par les protéases furine, libérant la myostatine mature active de 109 acides aminés en C-terminal. La forme active est un homodimère de deux chaînes monomères matures liées de manière covalente par une liaison disulfure intermoléculaire, avec une masse apparente d'environ 25,8 kDa sur SDS-PAGE non réducteur. La protéine adopte la structure canonique en nœud de cystéine des TGF-β et se lie au récepteur de l'activine de type IIB (ActRIIB) avec une haute affinité pour initier la signalisation médiée par Smad. Le GDF-8 recombinant est fourni sous forme de poudre lyophilisée de haute pureté pour reconstitution avec de l'eau bactériostatique. La myostatine est non approuvé par la FDA, l'EMA, la MHRA ou tout autre régulateur majeur pour une utilisation thérapeutique humaine. Le GDF-8 de qualité recherche vendu ici est fourni uniquement pour la recherche en laboratoire et n'est pas destiné à une administration humaine ou vétérinaire.

Mécanisme d'action — Signalisation ActRIIB et l'axe Smad2/Smad3

Ce qui distingue mécaniquement le GDF-8 parmi les ligands de la superfamille TGF-β est son rôle dominant en tant que frein tonique sur la croissance musculaire via une cascade de signalisation en trois étapes bien caractérisée et documentée dans la littérature scientifique :

• Liaison au récepteur ActRIIB et recrutement du récepteur de type I — Le dimère mature de myostatine se lie au récepteur de l'activine de type IIB (ActRIIB) à la surface des fibres musculaires squelettiques et d'autres types cellulaires. ActRIIB est une sérine/thréonine kinase constitutivement active qui, une fois liée à la myostatine, recrute et trans-phosphoryle les récepteurs de type I ALK4 (ActRIB) et ALK5 (TβRI). La stoechiométrie ligand-récepteur forme un hétérotétramère 2:2:2 dans le complexe actif. L'invalidation d'ActRIIB produit un phénotype similaire à celui de la myostatine, confirmant l'identité du récepteur.
• Phosphorylation de Smad2/Smad3 et translocation nucléaire — Les récepteurs de type I ALK4/ALK5 phosphorylés phosphorylent à leur tour les Smads régulés par les récepteurs — spécifiquement Smad2 et Smad3 dans la voie de la myostatine. Les phospho-Smad2/Smad3 forment un complexe hétéromérique avec Smad4 (Smad commun) et se transloquent vers le noyau, où ils se lient aux éléments de liaison Smad dans les promoteurs des gènes cibles et recrutent des cofacteurs transcriptionnels. La voie Smad est le principal signal de sortie de la myostatine dans le muscle squelettique.
• Effets transcriptionnels en aval — régulation positive d'atrogin-1/MuRF1 et suppression de la synthèse protéique — Le complexe Smad nucléaire orchestre un programme transcriptionnel qui favorise l'atrophie musculaire via trois mécanismes convergents : induction des atrogènes ubiquitine-ligases (atrogin-1/Fbxo32 et MuRF1/Trim63) pour accélérer la dégradation protéique ; inhibition de la synthèse protéique médiée par Akt/mTOR via un dialogue croisé avec l'axe IGF/insuline ; et suppression des facteurs régulateurs myogéniques (MyoD, myogénine) pour ralentir la réparation par les cellules satellites. L'effet net est une réduction de l'accrétion des protéines musculaires et, à fortes doses ou exposition chronique, une atrophie manifeste.

Important pour la conception expérimentale, le GDF-8 agit comme un inhibiteur tonique dans les conditions physiologiques — la masse musculaire est régulée par l'équilibre entre le tonus de myostatine (atrophique) et la signalisation IGF/Akt/mTOR (anabolique). C'est pourquoi Follistatine 344 (un antagoniste de la myostatine/activine) et le GDF-8 recombinant (l'agoniste lui-même) sont tous deux utilisés dans la recherche musculaire — l'antagoniste lève le frein, tandis que le ligand recombinant est l'outil expérimental qui quantifie l'intensité du frein et valide l'activité antagoniste dans les tests de liaison aux récepteurs et les essais sur cellules rapporteuses.

Applications de recherche publiées

Le GDF-8 recombinant est utilisé dans les contextes de recherche en laboratoire qui étudient :

• La recherche sur l'atrophie et la fonte musculaire — essais d'atrophie des myotubes in vitro, préparations musculaires ex vivo, administration in vivo pour induire des phénotypes d'atrophie reproductibles afin d'étudier des stratégies d'intervention (McPherron et al., Nature 1997 ; Lee, Annu Rev Cell Dev Biol 2004)
• Validation d'antagonistes de la myostatine — essais d'affinité de liaison, essais de puissance des anticorps neutralisants, essais d'occupation des récepteurs pour les programmes de découverte de médicaments ciblant la voie de la myostatine ; outil de recherche canonique pour la validation follistatine 344, protéines de fusion solubles ActRIIB-Fc et anticorps anti-myostatine
• Recherche sur la voie de signalisation Smad2/Smad3 — cinétique de phosphorylation des Smad, imagerie de translocation nucléaire, essais de rapporteur d'éléments de liaison Smad, interactions croisées avec d'autres membres de la voie TGF-β
• Recherche sur la transcription des atrogènes — analyse des promoteurs de l'atrogin-1 (Fbxo32) et de MuRF1 (Trim63), activité de l'ubiquitine-protéasome, interactions croisées avec l'axe autophagique
• Modèles de cachexie et de sarcopénie — modèles de cachexie chez les rongeurs porteurs de tumeurs, sarcopénie chez les souris âgées, atrophie induite par dénervation — GDF-8 recombinant utilisé pour amplifier ou reproduire le phénotype de fonte musculaire
• Recherche sur le cœur et autres tissus — la myostatine est exprimée à des niveaux plus faibles dans le cœur, le tissu adipeux et d'autres tissus ; les recherches publiées étudient les effets du GDF-8 dans les modèles d'hypertrophie des cardiomyocytes et la biologie du tissu adipeux
• Recherche comparative sur la superfamille TGF-β — comparaison avec le GDF-11 étroitement apparenté (90 % d'identité de séquence dans le domaine mature) et l'activine A (se lie au même système de récepteurs) ; dissection mécanistique de la sélectivité des récepteurs
• Appariement pharmacologique inverse avec la Follistatine 344 — co-administration avec Follistatine 344 en tant que bras antagoniste permettant une quantification directe de la stoechiométrie de liaison myostatine/antagoniste et un sauvetage de l'atrophie induite par GDF-8 dans les modèles de recherche.

Pour un contexte plus large sur la place de GDF-8 dans le paysage anabolique/recherche musculaire, voir Follistatine 344 en tant qu'antagoniste canonique de la myostatine, IGF-1 LR3 pour le bras anabolique de voie opposée (agonisme direct de IGF-1R), et TB-500 pour la recherche sur la récupération musculaire et tissulaire systémique. Parcourez l'intégralité du catalogue complet de peptides de recherche pour les composés associés.

Forces et concentrations disponibles

MedsBase propose du GDF-8 (Myostatine) recombinant en flacons lyophilisés de 1 mg. Le flacon est disponible en formats de pack de 10 ou 20 flacons avec des instructions complètes de reconstitution :

Le GDF-8 est une protéine recombinante homodimérique d'environ 25,8 kDa fournie avec une pureté ≥95% en HPLC. Le format de flacon de 1 mg couvre la plage de dose typique pour la recherche : les concentrations de travail nanomolaires pour les tests de liaison in vitro et les essais sur cellules rapporteuses consomment de petites fractions d'un flacon ; l'administration in vivo dans les modèles rongeurs utilise des doses de microgramme par injection qui consomment plus de flacon par protocole.

Comparaison — GDF-8 (Myostatine) vs Follistatine 344

GDF-8 recombinant et Follistatine 344 forment une paire pharmacologique inverse : GDF-8 est le ligand et Follistatine 344 est la protéine de liaison à haute affinité qui le séquestre. Elles sont couramment associées en recherche car la fonction de l'antagoniste ne peut être quantifiée qu'en présence du ligand. Cette relation est analogue à d'autres paires inverses bien connues en pharmacologie (par exemple, agoniste + antagoniste du même récepteur) mais au niveau ligand-protéine de liaison plutôt qu'au niveau du récepteur.

Pour la conception de recherches musculaires, la paire est utilisée ensemble de trois manières principales : (1) mesure de l'affinité de liaison (résonance plasmonique de surface, ELISA, calorimétrie de titrage isotherme) de l'interaction follistatine-myostatine ; (2) tests d'atrophie/sauvetage sur cellules où le GDF-8 induit une atrophie des myotubes et un co-traitement à la follistatine est testé pour le sauvetage ; et (3) validation in vivo où le GDF-8 amplifie un phénotype de fonte que l'administration conjointe de follistatine atténue. Les deux protéines sont mécanistiquement complémentaires et rarement étudiées isolément.

Stockage et reconstitution

Avant la reconstitution : Conservez les flacons lyophilisés réfrigérés à 2–8 °C dans leur emballage d'origine pour un stock de travail à court terme. Pour un stockage à long terme non ouvert, congelez à −20 °C. Le GDF-8 lyophilisé est stable sous réfrigération jusqu'à 12 mois et à −20 °C jusqu'à 24 mois — un peu moins longtemps que les petits peptides synthétiques car le dimère recombinant plus grand lié par des ponts disulfures est plus susceptible de se replier de manière incorrecte et de s'agréger avec le temps. Évitez les cycles de congélation-décongélation sur la poudre lyophilisée.

Procédure de reconstitution : injectez l'eau bactériostatique le long de la paroi latérale du flacon (pas directement sur la poudre lyophilisée). Pour un flacon de 1 mg, 1,0 mL d'eau bactériostatique donne une concentration de travail de 1 mg/mL. Agitez doucement — ne reçoit pas Conservez réfrigéré à 2–8 °C et utilisez dans les 30 jours pour une stabilité optimale. Ne congelez pas la solution reconstituée — les protéines dimériques recombinantes sont particulièrement sensibles à la dénaturation par congélation-décongélation, ce qui produit une agrégation et une perte d'activité de liaison aux récepteurs. Jetez tout flacon présentant une turbidité, un précipité ou une décoloration. Pour les tests d'affinité de liaison nécessitant un étalonnage précis de la réponse à la dose, utilisez une solution fraîchement reconstituée dans les 7 jours pour des résultats plus reproductibles.

Après reconstitution : Conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C et utiliser dans les 30 jours pour une stabilité optimale. Ne pas congeler la solution reconstituée — les protéines dimériques recombinantes sont particulièrement sensibles à la dénaturation par congélation-décongélation, ce qui entraîne une agrégation et une perte d'activité de liaison aux récepteurs. Jeter tout flacon présentant une turbidité, un précipité ou une décoloration. Pour les tests d'affinité de liaison nécessitant un étalonnage précis de la réponse à la dose, utiliser une solution fraîchement reconstituée dans les 7 jours pour des résultats les plus reproductibles.

Questions fréquemment posées

À quoi sert la GDF-8 (myostatine) dans la recherche ?

et les protéines de fusion ActRIIB-Fc), et quantifier la stoechiométrie de liaison dans les tests pharmacologiques. Il n'est pas utilisé pour « améliorer » quoi que ce soit dans les modèles de recherche — c'est le régulateur négatif que les chercheurs veulent comprendre et finalement inhiber. Le GDF-8 de qualité recherche vendu ici est Follistatine 344 and ActRIIB-Fc fusion proteins), and quantifying binding stoichiometry in pharmacology assays. It is not used to “improve” anything in research models — it is the negative regulator that researchers want to understand and ultimately inhibit. The research-grade GDF-8 sold here is reçoit pas approuvé par la FDA et est fourni strictement pour une utilisation en recherche en laboratoire uniquement.

En quoi le GDF-8 diffère-t-il de la Follistatine 344 ?

Ces deux molécules forment une paire à pharmacologie inverse. Le GDF-8 est le ligand actif de la myostatine — le frein de la croissance musculaire qui induit l'atrophie via la signalisation Smad2/Smad3. La Follistatine 344 est une protéine de liaison à haute affinité qui séquestre le GDF-8 et l'activine, les éloignant des récepteurs. Dans les modèles de recherche, le GDF-8 induit ou amplifie le phénotype d'atrophie tandis que la Follistatine 344 le neutralise. Ces deux molécules sont couramment associées dans les tests d'affinité de liaison, les essais de sauvetage cellulaires et les études de validation in vivo des antagonistes de la voie de la myostatine.

En quoi le GDF-8 diffère-t-il du GDF-11 ?

Le GDF-8 (myostatine) et le GDF-11 partagent environ 90 % d'identité d'acides aminés dans le domaine mature et se lient au même récepteur ActRIIB avec une affinité comparable. Leurs rôles fonctionnels se chevauchent partiellement mais diffèrent par leur distribution tissulaire : le GDF-8 est principalement exprimé dans le muscle squelettique et est le régulateur dominant de la masse musculaire ; le GDF-11 a une expression plus large et est étudié dans les contextes cardiaque, neural et hématopoïétique. Leur similarité séquentielle rend le développement d'antagonistes sélectifs un axe majeur de la recherche actuelle.

Quelle est la dose typique de GDF-8 pour la recherche ?

Les protocoles précliniques publiés utilisent généralement des concentrations de travail de 10 à 100 ng/mL pour les expériences de culture cellulaire in vitro (tests d'atrophie des myotubes, essais sur cellules rapporteuses, études de liaison), et 0,1 à 10 mcg par administration pour les protocoles d'induction d'atrophie in vivo chez les rongeurs. Un flacon de 1 mg reconstitué avec 1,0 mL d'eau bactériostatique donne une solution à 1 mg/mL — sa dilution dans du PBS ou un milieu de culture permet d'obtenir des solutions de travail nanomolaires pour une utilisation in vitro.

Le GDF-8 est-il approuvé par la FDA ?

Non. Le GDF-8 / myostatine n'est approuvé ni par la FDA, ni par l'EMA, ni par la MHRA, ni par aucun autre régulateur majeur pour un usage thérapeutique humain. La recherche sur la voie de la myostatine a produit des antagonistes au stade clinique (anticorps anti-myostatine, ActRIIB-Fc soluble, thérapie génique par follistatine), dont certains ont atteint des essais de phase avancée pour la dystrophie musculaire et la sarcopénie, mais le GDF-8 recombinant lui-même n'est pas un traitement. Tout GDF-8 vendu par les fournisseurs pour usage exclusif en recherche est destiné à des investigations en laboratoire et ne doit pas être administré à des humains.

Comment le GDF-8 doit-il être stocké ?

Flacons lyophilisés : conservés au réfrigérateur à 2–8 °C pour les stocks de travail à court terme, ou à −20 °C pour le stockage à long terme des flacons non ouverts. Solution reconstituée : conservée au réfrigérateur à 2–8 °C, à utiliser dans les 30 jours pour les protocoles généraux ou dans les 7 jours pour les tests d'affinité de liaison nécessitant un étalonnage précis. Ne pas congeler la solution reconstituée — les protéines dimériques recombinantes sont particulièrement sensibles à la dénaturation par congélation-décongélation. Protéger de la lumière directe en permanence. Une protéine porteuse (BSA à 0,1 %) est recommandée pour les dilutions de travail inférieures à 100 mcg/mL.

Comment reconstituer le GDF-8 ?

Suivez la procédure de reconstitution ci-dessus. Ajoutez de l'eau bactériostatique le long de la paroi latérale du flacon (pas directement sur la poudre lyophilisée), agitez doucement et laissez reposer 5 à 10 minutes pour une dissolution complète. Ne reçoit pas secouez pas le flacon — une agitation vigoureuse peut perturber la liaison disulfure intermoléculaire et dégrader l'activité. Une solution correctement reconstituée est claire et incolore, sans particules visibles. Pour un flacon de 1 mg + 1,0 mL de diluant, la concentration de travail est de 1 mg/mL.

Pourquoi la spécification de pureté est-elle de 95 % plutôt que de 99 % ?

Les protéines recombinantes comme le GDF-8 ne peuvent pas atteindre la norme de pureté ≥99 % en HPLC typique des petits peptides synthétiques en raison de l'hétérogénéité inhérente à tout système d'expression recombinant — différents intermédiaires de repliement et formes d'isomères disulfure apparaissent comme des pics apparentés en HPLC qui ne sont pas des impuretés mais des isoformes de la protéine cible. Une pureté ≥95 % en HPLC est la spécification standard de qualité recherche pour le GDF-8 et les protéines dimères recombinantes liées par disulfure similaires. Le SDS-PAGE montre généralement la bande attendue de ~25,8 kDa dans des conditions non réductrices et le monomère de ~12,9 kDa dans des conditions réductrices.

Quelles sont les dosages disponibles chez MedsBase ?

MedsBase propose du GDF-8 recombinant (Myostatine) en flacons lyophilisés de 1 mg. Le flacon est disponible en paquets de 10 ou 20 flacons. Tous les flacons sont fournis avec une pureté ≥95 % en HPLC et un certificat d'analyse disponible sur demande.

Le GDF-8 et la Follistatine 344 peuvent-ils être associés dans la recherche ?

Oui — c'est le cas d'utilisation canonique. Les deux sont couramment associés de trois manières principales : (1) mesure de l'affinité de liaison via SPR, ELISA ou ITC de l'interaction follistatine-myostatine ; (2) essais d'atrophie/sauvetage sur cellules où le GDF-8 induit l'atrophie des myotubes et la co-administration de follistatine sauve ; et (3) études in vivo où le GDF-8 amplifie un phénotype de fonte musculaire que la co-administration de follistatine atténue. L'association pharmacologique inverse est fondamentale dans la conception de la recherche sur l'axe myostatine.

Le GDF-8 provoque-t-il des effets secondaires dans la recherche ?

Le principal effet cible du GDF-8 recombinant dans les modèles de recherche est l'atrophie musculaire — c'est l'action pharmacologique recherchée, pas un effet secondaire. Les effets hors cible incluent des effets modestes sur les tissus cardiaques et adipeux, cohérents avec l'expression plus faible d'ActRIIB dans ces compartiments. À très fortes doses, des effets plus larges liés à la superfamille TGF-β sur la fibrose et l'inflammation peuvent être observés, attribuables à la diaphonie des récepteurs avec les voies de l'activine et du GDF-11.

Quelle est la demi-vie du GDF-8 ?

Dans la recherche préclinique, le GDF-8 recombinant mature a une demi-vie plasmatique d'environ 2 à 4 heures après administration intraveineuse. Endogènement, la myostatine mature circule liée à son propre prodomaine (complexe latent) et à la follistatine / d'autres protéines de liaison, ce qui prolonge considérablement la demi-vie tissulaire effective. Pour les protocoles de recherche, le dimère actif recombinant est administré sans le prodomaine pour délivrer de la myostatine “ libre ” au récepteur ActRIIB.

Pourquoi le GDF-8 a-t-il été découvert à l'origine ?

Le GDF-8 a été identifié par McPherron, Lawler et Lee à Johns Hopkins (Nature 1997) en utilisant une stratégie de criblage par PCR dégénérée conçue pour trouver de nouveaux membres de la superfamille TGF-β. La perturbation ciblée chez les souris a produit des animaux avec une masse musculaire squelettique deux à trois fois plus grande que les témoins de type sauvage — un phénotype frappant qui a immédiatement établi la myostatine comme le régulateur physiologique négatif dominant de la croissance musculaire. Le lien avec les phénotypes naturels de “ double musculature ” chez les bovins Belgian Blue et les chiens Whippet a été établi en quelques mois, et un cas de mutation MSTN chez l'homme a été publié dans le NEJM en 2004.

Combien de temps faut-il au GDF-8 pour montrer des effets dans la recherche préclinique ?

Les effets in vitro sur la phosphorylation de Smad2/Smad3 sont détectables quelques minutes après l'exposition des cellules. L'atrophie des myotubes dans les tests cellulaires est mesurable en 24 à 72 heures. Les phénotypes d'atrophie in vivo dans les modèles rongeurs se développent sur 1 à 4 semaines d'administration régulière, avec une cinétique dépendante de la dose, de la voie d'administration et de la masse musculaire de base de l'organisme modèle.

Puis-je commander du GDF-8 pour une livraison internationale ?

Oui. MedsBase expédie le GDF-8 dans le monde entier depuis notre réseau dédié aux peptides. Les commandes de peptides uniquement bénéficient de notre service d'expédition dédié. Toutes les commandes sont expédiées dans un emballage à température contrôlée avec suivi complet et sont couvertes par notre Politique de Réexpéditions Garanties.

Autres peptides pour la recherche anabolique, musculaire et sur l'axe de croissance

• Follistatine 344 — Protéine de liaison antagoniste de la myostatine/activine — la paire de pharmacologie inverse du GDF-8
• IGF-1 LR3 — Analogue recombinant de l'IGF-1 à longue arginine — stimulus anabolique par voie opposée via l'IGF-1R
• TB-500 (Thymosine Bêta-4) — Fragment systémique de cicatrisation — recherche sur la récupération musculaire et cardiaque
• CJC-1295 avec DAC — Analogue GHRH à longue durée d'action — recherche sur l'axe hormone de croissance
• Sermorelin — Analogue GHRH(1-29) à action plus courte — recherche sur les pulses naturels de GH

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