5-Amino-1MQ (5-Amino-1-Méthylquinolinium Iodure)

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Qu'est-ce que le 5-Amino-1MQ ?

5-Amino-1MQ (5-amino-1-méthylquinolinium iodure, CAS 42464-96-0) est un inhibiteur sélectif de petite molécule de la nicotinamide N-méthyltransférase (NNMT), une enzyme méthyltransférase cytosolique dont la biologie est apparue au cours de la dernière décennie comme un nœud connectant le métabolisme de l'axe NAD⁺, la lipogenèse des adipocytes, la biologie des cellules souches musculaires et le métabolisme stromal du cancer. C'est pas un peptide — c'est un sel d'ammonium quaternaire de quinolinium synthétique de formule moléculaire C₁₀H₁₁IN₂ et d'une masse moléculaire de 286,11 g/mol (sous forme de sel d'iodure). MedsBase le propose dans le même format de flacon lyophilisé que notre catalogue de peptides de recherche pour faciliter la reconstitution et le dosage dans les protocoles de recherche mixtes.

La NNMT catalyse le transfert d'un groupe méthyle depuis la S-adénosyl-L-méthionine (SAM) — le donneur universel de méthyle cellulaire — vers la nicotinamide, générant ainsi de la 1-méthylnicotinamide (1-MNA) et de la S-adénosylhomocystéine (SAH). La réaction consomme définitivement les deux substrats : la nicotinamide (qui autrement serait recyclée en NAD⁺ par la NAMPT), et la SAM (qui autrement serait disponible pour les centaines de réactions de méthylation cellulaires effectuées par d'autres méthyltransférases). La NNMT se situe donc à l'intersection de deux des axes de biochimie cellulaire les plus étudiés — la voie de recyclage du NAD⁺ et le métabolisme du carbone unique/méthylation — et son expression est nettement élevée dans le tissu adipeux associé à l'obésité, le stroma cancéreux et le muscle squelettique âgé.

Le 5-Amino-1MQ est le plus publié small-molecule, substrate-site-targeting Inhibiteur de NNMT dans le domaine. Il a été caractérisé par Neelakantan et al. (2017–2018) comme un inhibiteur sélectif avec un IC50 de 1,2 µM₅₀ contre la NNMT recombinante, aucune activité hors cible contre les méthyltransférases apparentées (GNMT, PNMT, COMT) ou les enzymes de récupération du NAD⁺-salvage enzymes (NAMPT, NMNAT), et une biodisponibilité orale suffisante pour supporter des protocoles de dosage in vivo chez les rongeurs. Des recherches ultérieures in vivo ont documenté une activité dans trois systèmes modèles indépendants pertinents pour la maladie : l'obésité induite par l'alimentation, la réparation des lésions musculaires squelettiques et les métastases intra-péritonéales du cancer de l'ovaire — le tout sans effets indésirables jusqu'à 60 mg/kg/jour.

Mécanisme d'action — Inhibition de NNMT et l'axe NAD⁺/SAM

Le mécanisme du 5-Amino-1MQ est le plus caractérisé parmi tous les inhibiteurs de petites molécules de NNMT dans la littérature publiée :

• Inhibition compétitive au site du substrat de NNMT — Le 5-Amino-1MQ se lie à la poche du substrat nicotinamide de NNMT, entrant en compétition avec le substrat nicotinamide naturel et empêchant le transfert de méthyle induit par le SAM. Les structures co-cristallines publiées en 2018 ont confirmé l'occupation directe du canal du substrat. IC50 = 1,2 µM à des concentrations physiologiquement pertinentes de cofacteurs (50 µM SAM, 100 µM nicotinamide).₅₀ = 1,2 µM à des concentrations physiologiquement pertinentes de cofacteurs (50 µM SAM, 100 µM nicotinamide).
• Sparing of the NAD⁺ pool de précurseurs — La nicotinamide qui n'est pas méthylée par la NNMT reste disponible pour la voie de récupération NAMPT-NMNAT, où elle est convertie en NMN puis en NAD.⁺. Les cellules présentant une forte expression de NNMT montrent du NAD⁺ une déplétion que le traitement par 5-Amino-1MQ a été rapporté comme inversant partiellement dans les études publiées — ce qui rend le composé mécanistiquement distinct du NAD⁺ précurseurs (NMN, NR, nicotinamide) qui contribuent au pool par le haut plutôt que de réduire le taux de consommation de nicotinamide.
• Effets d'épargne du pool SAM et de méthylation en aval — Chaque réaction catalysée par la NNMT consomme également une molécule de SAM, générant du SAH. L'inhibition de la NNMT augmente donc le SAM intracellulaire et diminue le SAH, augmentant le ratio SAM:SAH — le potentiel de méthylation cellulaire. Ce mécanisme a été associé dans des recherches publiées sur des adipocytes 3T3-L1 à des modifications des motifs de méthylation des histones au niveau des loci des gènes lipogéniques et à une réduction de la lipogenèse de novo.
• Réduction de la production de 1-méthylnicotinamide (1-MNA) — Le 1-MNA est le produit immédiat de la réaction NNMT. Dans les recherches publiées, le 1-MNA plasmatique et tissulaire diminue rapidement après l'administration de 5-Amino-1MQ, fournissant un biomarqueur pharmacodynamique pratique pour l'engagement de la cible dans les travaux in vivo.
• — Le 5-Amino-1MQ n'inhibe pas les méthyltransférases apparentées GNMT (glycine N-méthyltransférase), PNMT (phényléthanolamine N-méthyltransférase) ou COMT (catéchol-O-méthyltransférase), et n'interfère pas non plus avec les enzymes de récupération du NAD, NAMPT ou NMNAT. Ce profil de sélectivité est ce qui distingue le 5-Amino-1MQ des inhibiteurs de méthyltransférase à spectre plus large et en fait l'outil pharmacologique standard pour disséquer la biologie spécifique à la NNMT. — Le 5-Amino-1MQ n'inhibe pas les méthyltransférases apparentées GNMT (glycine N-méthyltransférase), PNMT (phényléthanolamine N-méthyltransférase) ou COMT (catéchol-O-méthyltransférase), et n'interfère pas avec le NAD⁺-enzymes de sauvetage NAMPT ou NMNAT. Ce profil de sélectivité est ce qui distingue le 5-Amino-1MQ des inhibiteurs de méthyltransférase à spectre plus large et en fait l'outil pharmacologique standard pour disséquer la biologie spécifique à la NNMT.

Les effets du composé se propagent à partir de ces actions biochimiques primaires vers un petit ensemble de phénotypes cellulaires bien caractérisés : réduction de la différenciation des adipocytes 3T3-L1 et de la lipogenèse (le résultat in vitro le plus cité) ; augmentation de la prolifération des cellules satellites musculaires et accélération de la réparation des lésions dans les modèles de souris âgées ; réduction de la charge tumorale péritonéale dans les modèles de métastases du cancer de l'ovaire. Les chercheurs devraient consulter la littérature primaire (Neelakantan et al. 2017–2019, Sampath et al. 2018, ainsi que les revues ultérieures sur la voie NNMT) pour les paramètres dose-réponse, cinétiques et spécifiques à l'espèce pertinents pour des protocoles spécifiques.

Applications de recherche publiées

Le 5-Amino-1MQ est utilisé dans des contextes de recherche en laboratoire pour étudier :

• Biochimie et pharmacologie de l'axe NNMT — l'outil pharmacologique canonique pour l'inhibition sélective de la NNMT dans les essais sans cellules, les cultures de cellules primaires et les travaux in vivo sur les rongeurs ; composé de référence standard pour les études de mécanisme d'action des nouveaux squelettes d'inhibiteurs de la NNMT
• NAD⁺-pharmacologie axiale — approche d'épargne de substrat — mécaniquement distinct du NAD⁺-approches de précurseurs (NMN, NR, supplémentation en niacinamide) qui ajoutent au pool par le haut ; le 5-Amino-1MQ réduit plutôt la consommation de précurseurs de NAD⁺par le bas en bloquant le plus grand puits non récupérable (NNMT)
• Biologie des adipocytes et recherche sur l'obésité — une posologie publiée de 20 mg/kg/j dans des modèles murins d'obésité induite par l'alimentation a été rapportée pour réduire la masse adipeuse, améliorer la tolérance au glucose et diminuer l'accumulation de lipides hépatiques ; le modèle canonique de différenciation 3T3-L1 montre une lipogenèse réduite
• Biologie des cellules souches musculaires squelettiques et recherche sur le vieillissement — une posologie publiée de 5–10 mg/kg dans des modèles murins de lésion musculaire induite par la cardiotoxine a été rapportée pour accélérer la prolifération des cellules satellites et améliorer la capacité de régénération, en particulier chez les animaux âgés où l'expression de la NNMT est élevée
• Recherche sur le métabolisme stromal du cancer — le 5-Amino-1MQ a été utilisé dans des modèles murins publiés de métastase du cancer de l'ovaire HeyA8 par voie intrapéritonéale (jusqu'à 60 mg/kg/j) pour réduire l'activité stromale de la NNMT et la charge tumorale péritonéale ; également exploré dans la recherche ciblée sur le stroma dans les systèmes modèles de cancer du pancréas, de la prostate et du rein où l'expression de la NNMT est élevée dans le compartiment stromal
• Recherche sur le potentiel de méthylation et le métabolisme à un carbone — les chercheurs étudiant le rapport SAM:SAH, la méthylation globale des histones ou la méthylation de l'ADN peuvent utiliser le 5-Amino-1MQ comme outil pour perturber le potentiel de méthylation cellulaire sans inhiber directement aucune méthyltransférase de l'ADN ou des histones
• Recherche combinée sur la bioénergétique mitochondriale — les protocoles combinent parfois le 5-Amino-1MQ (NAD⁺-épargne des précurseurs) avec NAD⁺ (supplémentation directe en précurseur) ou SS-31 (peptide mitochondrial ciblant la cardiolipine) pour étudier les contributions des substrats en amont vs les flux d'électrons en aval à la production bioénergétique mitochondriale

Pour un contexte plus large sur l'axe NAD⁺et les composés de recherche mitochondriaux/métaboliques dans ce catalogue, voir NAD⁺ (coenzyme dinucléotide oxydé, substrat central du transport d'électrons), MOTS-c (peptide régulateur métabolique dérivé des mitochondries), SS-31 (Elamipretide) (peptide ciblant les mitochondries et se liant à la cardiolipine), et L-Carnitine (navette mitochondriale des acides gras à longue chaîne). Parcourez l'intégralité catalogue de peptides et composés de recherche pour les composés associés, ou consultez les composés de recherche sur la longévité et peptides de recherche sur la perte de graisse hubs.

Forces et concentrations disponibles

MedsBase propose le 5-Amino-1MQ dans trois tailles de flacons lyophilisés calibrées pour les durées typiques des protocoles de recherche. Chaque concentration est disponible en formats de 10 ou 20 flacons :

Les trois concentrations correspondent à la même entité chimique (5-amino-1-méthylquinolinium iodure lyophilisé, pureté ≥99 % par HPLC). Le flacon de 50 mg offre le coût par mg le plus bas pour les protocoles in vivo de grande envergure (un seul flacon de 50 mg couvre environ deux semaines de dosage à 20 mg/kg/j chez une souris de 20 g, ou environ trois jours à 60 mg/kg/j chez un rat de 30 g). Les chercheurs doivent déterminer les plages de dosage spécifiques à partir de la littérature évaluée par les pairs, adaptées au protocole.

Comparaison — 5-Amino-1MQ vs NAD⁺

Le 5-Amino-1MQ et NAD⁺ sont tous deux des composés de recherche axés sur le NAD, mais ils interviennent à des points complètement différents de la même boucle métabolique. Le NAD⁺ supplémente directement le pool de dinucléotides — utile lorsque l'objectif est d'augmenter la disponibilité des substrats redox / sirtuines / PARP en aval. Le 5-Amino-1MQ bloque la consommation terminale de nicotinamide catalysée par la NNMT — utile lorsque l'objectif est de ralentir l'épuisement du pool de précurseurs de NAD⁺ par le croisement de l'axe de méthylation cellulaire. Les deux composés sont mécanistiquement complémentaires, et les protocoles de recherche les combinent parfois pour disséquer les contributions en amont (NAD⁺) vs en aval (5-Amino-1MQ) à la production de l'axe NAD.

Pour les recherches axées sur la consommation de précurseurs de l'axe NAD⁺-axis par NNMT, la lipogenèse des adipocytes ou la biologie des cellules souches musculaires, le 5-Amino-1MQ est l'outil pharmacologique canonique. Pour les recherches axées sur la supplémentation directe du pool NAD⁺, la biologie des sirtuines ou la régulation redox dépendante du NAD, NAD⁺ est le composé le plus ciblé. Voir aussi MOTS-c pour la recherche sur la signalisation des peptides dérivés des mitochondries et SS-31 (Elamipretide) pour la recherche ciblée sur les mitochondries liées à la cardiolipine.

Stockage et reconstitution

Avant la reconstitution : conserver les flacons lyophilisés au réfrigérateur à 2–8 °C dans leur emballage d'origine pour un stockage à court terme. Pour un stockage à long terme, congeler les flacons non ouverts à −20 °C (stable ≥36 mois à −20 °C ; ≥12 mois à 2–8 °C). Le 5-Amino-1MQ lyophilisé est nettement plus stable que la plupart des peptides lyophilisés en raison de la structure de sel de quinoléinium à petite molécule qui ne contient pas de liaisons amides ou de ponts disulfures à hydrolyser. Protéger d'une exposition prolongée à la lumière directe.

Procédure de reconstitution : injecter de l'eau bactériostatique, de l'eau stérile ou du PBS stérile le long de la paroi du flacon (pas directement sur le gâteau lyophilisé). Pour un flacon de 5 mg, 1,0 mL de diluant donne une concentration de travail de 5 mg/mL ; 0,5 mL donne 10 mg/mL. Pour un flacon de 10 mg, 1,0 mL donne 10 mg/mL ; 2,0 mL donne 5 mg/mL. Pour un flacon de 50 mg, 1,0 mL donne 50 mg/mL (limite pratique de solubilité dans un tampon aqueux) ; 5,0 mL donne une solution de travail plus diluée à 10 mg/mL. Le 5-Amino-1MQ se dissout très rapidement avec un léger mouvement circulaire — généralement en 10 à 30 secondes — car le sel d'ammonium quaternaire est très hydrophile et n'a pas de structure repliée à perturber. Pour les travaux de culture cellulaire in vitro, le DMSO est également un solvant de reconstitution approprié (stock jusqu'à 100 mM) ; diluer les solutions de travail dans des milieux aqueux juste avant utilisation. Une fois reconstitué dans un tampon aqueux, conserver le flacon à 2–8 °C et utiliser dans les 30 jours. Protéger de la lumière. Jeter en cas d'opacité, de particules ou de changement marqué de couleur.

Questions fréquemment posées

Le 5-Amino-1MQ est-il un peptide ?

Non. Le 5-Amino-1MQ est un petit sel d'ammonium quaternaire quinolinium (PM 286,11 g/mol sous forme d'iodure), reçoit pas un peptide. Nous la proposons dans notre catalogue de peptides de recherche aux côtés NAD⁺ et L-Carnitine car il joue un rôle complémentaire dans la recherche mitochondriale/métabolique/axe NAD et est fourni dans le même format de flacon lyophilisé. La ligne “Séquence” du tableau des spécifications est marquée 'n/a' pour cette raison.

Que fait réellement l'inhibition de la NNMT dans les cellules ?

La NNMT (nicotinamide N-méthyltransférase) consomme à la fois la nicotinamide (le précurseur du NAD⁺) et la S-adénosyl-L-méthionine (SAM, le donneur universel de méthyle) pour produire la 1-méthylnicotinamide (1-MNA) et la S-adénosylhomocystéine (SAH). Lorsque la NNMT est inhibée par le 5-Amino-1MQ, les deux substrats sont épargnés : la disponibilité intracellulaire des précurseurs de NAD⁺ augmente (car la nicotinamide est maintenant libre pour la récupération par NAMPT-NMNAT en NMN et NAD⁺), et la SAM intracellulaire augmente tandis que la SAH diminue (augmentant le potentiel de méthylation cellulaire — le ratio SAM:SAH). Ces deux effets biochimiques primaires se propagent en phénotypes cellulaires documentés dans la recherche publiée : réduction de la lipogenèse des adipocytes, accélération de la réparation des cellules souches musculaires et réduction du métabolisme tumorigène du stroma cancéreux.

En quoi le 5-Amino-1MQ diffère-t-il du NMN, du NR ou de la niacinamide ?

Le NMN, le NR et la niacinamide sont tous des NAD⁺-composés précurseurs — ils contribuent au NAD⁺ en fournissant des précurseurs récupérables. Le 5-Amino-1MQ fait l'inverse : il bloque la consommation terminale de nicotinamide par la NNMT, préservant ainsi le pool de précurseurs par le bas. Mécaniquement, les deux approches sont complémentaires — des recherches publiées sur les combinaisons ont exploré si l'administration concomitante d'un précurseur (NMN ou NR) avec un agent de préservation (5-Amino-1MQ) produit un effet additif ou super-additif sur les niveaux de NAD par rapport à chaque intervention seule.⁺ Quelles plages de doses ont été utilisées dans les recherches sur les souris ?.

Quelles plages de doses ont été utilisées dans les recherches sur les souris ?

La dose la plus citée dans les protocoles murins est de 20 mg/kg/j pour les études sur l'obésité induite par l'alimentation (4 à 8 semaines d'administration quotidienne intrapéritonéale ou orale). Les recherches sur la réparation musculaire post-lésion ont utilisé 5 à 10 mg/kg. Les études sur les métastases du cancer ovarien HeyA8 ont utilisé jusqu'à 60 mg/kg/j sans effets indésirables rapportés dans les publications. Les chercheurs doivent consulter la littérature primaire (Neelakantan et al. 2017-2019, Sampath et al. 2018, et les revues ultérieures sur la voie NNMT) pour des recommandations posologiques spécifiques à l'espèce, au modèle et aux critères d'évaluation.

Quelles voies d'administration sont utilisées dans les recherches publiées ?

L'administration intrapéritonéale (IP) chez les rongeurs est la voie la plus courante dans les recherches in vivo publiées, car elle assure une exposition systémique fiable et est pratique pour des administrations quotidiennes répétées. L'administration orale (gavage ou eau de boisson) a également été utilisée dans les protocoles de dosage chronique. Les voies sous-cutanées et intraveineuses sont moins courantes mais documentées. Pour les travaux in vitro, le composé est ajouté directement au milieu de culture à des concentrations micromolaires.

Peut-on combiner le 5-Amino-1MQ avec le NAD ?⁺, Pourquoi le 5-Amino-1MQ n'est-il pas approuvé par la FDA ?

Le 5-Amino-1MQ est un composé relativement récent utilisé comme outil de recherche (la sélectivité du site substrat a été publiée pour la première fois par Neelakantan et al. en 2017) et n'a pas encore entamé de développement clinique chez l'homme à ce jour. Le domaine des inhibiteurs de NNMT est actif dans la découverte de médicaments en phase précoce — plusieurs structures d'inhibiteurs de NNMT de deuxième génération sont en développement préclinique — mais aucun composé de cette classe n'a encore terminé d'essais cliniques humains. Le 5-Amino-1MQ reste l'outil de référence le plus publié pour l'inhibition sélective de la NNMT dans la recherche en laboratoire.⁺ Comment la sélectivité du 5-Amino-1MQ se compare-t-elle à celle des inhibiteurs de méthyltransférase à large spectre ?.

Pourquoi le 5-Amino-1MQ n'est-il pas approuvé par la FDA ?

Le 5-Amino-1MQ est un composé de recherche relativement récent (la sélectivité du site substrat a été publiée pour la première fois par Neelakantan et al. en 2017) et n'a pas encore fait l'objet de développement clinique chez l'homme à ce jour. Le domaine des inhibiteurs de NNMT est actif dans la découverte de médicaments aux premiers stades — plusieurs échafaudages d'inhibiteurs de NNMT de deuxième génération sont en développement préclinique — mais aucun composé de cette classe n'a encore terminé d'essais cliniques humains. Le 5-Amino-1MQ reste l'outil de référence le plus publié pour l'inhibition sélective de NNMT dans la recherche en laboratoire.

Comment la sélectivité du 5-Amino-1MQ se compare-t-elle aux inhibiteurs de méthyltransférase à spectre plus large ?

Le 5-Amino-1MQ est un inhibiteur ciblant le site substrat — il se lie à la poche substrat de la nicotinamide de la NNMT et n'interagit pas avec la poche du cofacteur SAM. Ce mécanisme est distinct des inhibiteurs compétitifs de la méthyltransférase vis-à-vis du SAM (comme la sinefungine ou les analogues de la méthylthioadénosine), qui ciblent la poche du cofacteur et inhibent ainsi une large gamme de méthyltransférases. L'approche ciblant le site substrat confère au 5-Amino-1MQ sa sélectivité vis-à-vis de la GNMT, PNMT, COMT et d'autres enzymes dépendantes du SAM, et c'est ce qui en fait un outil utile pour étudier la biologie spécifique de la NNMT plutôt qu'un inhibiteur pan-méthyltransférase.

Autres composés de recherche pour les études sur l'axe NAD et le métabolisme

• NAD⁺ — Coenzyme dinucléotide oxydé — recherche sur la supplémentation directe du pool NAD
• MOTS-c — Peptide dérivé mitochondrial — recherche sur le métabolisme et la sensibilité à l'insuline
• SS-31 (Elamipretide) — Peptide ciblant les mitochondries et se liant à la cardiolipine
• Epitalon — Biorégulateur tétrapeptidique de l'axe pinéal — recherche sur la télomérase / longévité
• L-Carnitine — Transporteur mitochondrial d'acides gras à longue chaîne — petite molécule d'accompagnement
• Eau BAC (Eau bactériostatique) — Nécessaire pour reconstituer tout flacon lyophilisé — diluant stérile, conservé avec 0,9% d'alcool benzylique

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US$115.00 – US$705.00Ártartomány: US$115.00 és US$705.00 között

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Eau BAC (Eau bactériostatique)

US$50.00 – US$150.00Ártartomány: US$50.00 és US$150.00 között

NAD⁺

US$210.00 – US$1,975.00Ártartomány: US$210.00 és US$1,975.00 között