HCG (Gonadotropina Corionica Umana) — Grado di Ricerca

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Cos'è l'HCG?

HCG (Gonadotropina Corionica Umana, CAS 9002-61-3) è un ormone peptidico glicoproteico appartenente alla stessa famiglia delle gonadotropine dell'ormone luteinizzante (LH), dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell'ormone tireostimolante (TSH). Come gli altri tre, è un eterodimero composto da una subunità α (92 amminoacidi, identica in tutti e quattro gli ormoni) e una subunità β (145 amminoacidi, specifica dell'HCG). Le subunità α e β sono associate non covalentemente e entrambe sono ampiamente glicosilate — la sola subunità β contiene quattro glicani legati-N e quattro legati-O, e l'elevato contenuto di acido sialico di questi glicani è responsabile dell'eccezionalmente lunga emivita plasmatica dell'HCG rispetto all'LH (33–37 h terminali, contro ~20 min per l'LH).

L'HCG endogeno è prodotto dal sinciziotrofoblasto della placenta in sviluppo durante la gravidanza, dove mantiene il corpo luteo e la produzione di progesterone per le prime ~10 settimane di gestazione. Al di fuori della gravidanza normalmente non è presente a livelli rilevabili; la sua comparsa nel siero o nelle urine è quindi alla base del test di gravidanza. L'utilità farmacologica dell'HCG nella ricerca, tuttavia, non ha nulla a che fare con questo ruolo fisiologico e tutto a che fare con il fatto che l'HCG lega e attiva lo stesso recettore LH/CG (LHCGR) dell'LH endogeno — ma con una durata d'azione molto più lunga. L'HCG è quindi lo strumento farmacologico standard per l'attivazione prolungata di LHCGR nella ricerca che studia la funzione delle cellule di Leydig, la steroidogenesi gonadica, la spermatogenesi, lo sviluppo follicolare, l'ovulazione e l'asse HPG in generale.

Esistono in commercio due forme molecolari di HCG: la forma estratta dalle urine (uHCG, CAS 9002-61-3), purificata dall'urina di donne gravide, che è quella che forniamo; e la forma ricombinante (rHCG o coriogonadotropina alfa, CAS 56832-30-5), prodotta in cellule CHO e utilizzata in alcune preparazioni cliniche (Ovidrel / Ovitrelle). Le due forme hanno la stessa sequenza amminoacidica e lo stesso profilo di legame con LHCGR, ma i modelli di glicosilazione differiscono leggermente tra l'estrazione urinaria e l'espressione in cellule CHO — i confronti di bioassay pubblicati riportano una potenza in-vivo sostanzialmente equivalente.

Meccanismo d'azione — Attivazione del recettore LH/CG e steroidogenesi

Il meccanismo dell'HCG è tra i più caratterizzati nella farmacologia endocrina:

• Legame al recettore LH/CG (LHCGR) — L'HCG si lega all'LHCGR (un GPCR di classe A accoppiato a Gs con un ampio dominio extracellulare ricco di ripetizioni leuciniche), con alta affinità e lo stesso sito di legame dell'LH endogeno. La distribuzione del recettore è limitata al tessuto gonadico: cellule di Leydig del testicolo (maschi) e cellule della teca ovarica, cellule della granulosa murale e cellule della granulosa luteinizzate (femmine). L'LHCGR è espresso anche a livelli inferiori sulle cellule del corpo luteo, dove l'HCG sostiene la produzione di progesterone durante le prime fasi della gravidanza.
• Cascata di segnalazione Gs-cAMP-PKA — L'LHCGR attivato si accoppia a Gαs, aumentando il cAMP intracellulare, attivando la PKA e guidando la fosforilazione di CREB e altri fattori di trascrizione a valle. Il cAMP coinvolge anche EPAC per alcuni effetti a valle. L'attivazione della PKA nelle cellule steroidegeniche regola specificamente la proteina StAR (steroidogenic acute regulatory protein), che trasporta il colesterolo attraverso la membrana mitocondriale esterna — il passaggio limitante nella steroidogenesi de novo.
• Induzione degli enzimi steroidegenici — L'attivazione prolungata dell'LHCGR da parte dell'HCG guida l'aumento trascrizionale della cascata enzimatica steroidegenica: CYP11A1 (scissione della catena laterale del colesterolo), CYP17A1 (17α-idrossilasi / 17,20-liasi), 3β-HSD e 17β-HSD. Il risultato netto nelle cellule di Leydig è la biosintesi sostenuta di testosterone de novo; nelle cellule della teca ovarica, la stessa cascata produce androstenedione (che le cellule della granulosa convertono in estradiolo tramite CYP19A1 / aromatasi sotto stimolazione FSH).
• Durata funzionale e tachifilassi — Un singolo bolo di HCG produce un'attivazione sostenuta dell'LHCGR che dura 5-7 giorni nei modelli di ricerca, a causa della lunga emivita plasmatica dell'HCG (33-37 h) e della cinetica di internalizzazione lenta dell'LHCGR. La somministrazione ripetuta di HCG ad alte dosi può produrre desensibilizzazione dell'LHCGR (tachifilassi) — un fenomeno ben documentato nella ricerca sulle cellule di Leydig che è rilevante per i protocolli di dosaggio cronico.
• Feedback ipotalamo-ipofisario — Come il testosterone endogeno, la produzione di testosterone guidata da HCG retroagisce sull'ipotalamo e sull'ipofisi per sopprimere la secrezione di GnRH e LH/FSH. Nel contesto della ricerca con HPG soppresso (sostituzione di testosterone, esposizione ad AAS o soppressione farmacologica dell'HPG), l'HCG bypassa il blocco ipotalamo-ipofisario agendo direttamente sull'LHCGR delle cellule di Leydig — motivo per cui l'HCG è lo strumento canonico per indagare la funzione preservata delle cellule di Leydig sotto soppressione HPG.

HCG e LH attivano lo stesso recettore attraverso la stessa cascata, ma con due differenze pratiche chiave: l'HCG produce una segnalazione più lunga e sostenuta per dose (a causa della sua emivita più lunga), e l'HCG viene somministrato esogenamente mentre l'LH endogeno è pulsatile e regolato centralmente. I protocolli di ricerca che necessitano di un'attivazione sostenuta e controllabile dell'LHCGR utilizzano HCG; i protocolli che necessitano di un'attivazione pulsatile e fisiologica dell'LHCGR utilizzano LH ricombinante o LH endogeno guidato da GnRH.

Applicazioni della Ricerca Pubblicata

L'HCG è utilizzato in contesti di ricerca di laboratorio che indagano:

• Farmacologia dell'LHCGR — l'agonista di riferimento canonico — di gran lunga l'attivatore del recettore LH/CG più citato nella letteratura pubblicata; composto strumento standard per la cinetica di internalizzazione del recettore, studi di bias di segnalazione e lo sviluppo di nuovi modulatori a piccole molecole mirati all'LHCGR
• Biologia delle cellule di Leydig e steroidogenesi gonadica — L'HCG è lo stimolo farmacologico standard per la biosintesi de novo del testosterone nelle colture primarie di cellule di Leydig e nelle preparazioni di fette testicolari ex-vivo; ampiamente utilizzato nella ricerca sulla funzione delle cellule di Leydig, il trasporto mitocondriale del colesterolo, la regolazione di StAR e la cinetica della cascata degli enzimi steroideogenici
• Ricerca sulla soppressione-recupero dell'asse HPG — nei modelli di ricerca in cui LH/FSH endogeno è stato soppresso (dalla somministrazione di testosterone esogeno, esposizione a steroidi androgeni-anabolizzanti o antagonismo farmacologico del GnRH), l'HCG agisce direttamente sul LHCGR delle cellule di Leydig per mantenere la produzione di testosterone e preservare la funzione delle cellule di Leydig; lo strumento canonico per analizzare la dinamica di soppressione-recupero dell'asse HPG
• Ricerca sulla spermatogenesi — utilizzato in combinazione con FSH o analoghi della FSH nella ricerca pubblicata sulle cellule di Sertoli/cellule staminali spermatogoniali; sostiene il microambiente ad alto testosterone intratesticolare necessario per la spermatogenesi anche in caso di LH circolante soppresso
• Ricerca sullo sviluppo follicolare ovarico e sull'ovulazione — nella ricerca sulla riproduzione femminile, l'HCG viene utilizzato per mimare il picco di LH che innesca la maturazione follicolare finale, la ripresa meiotica dell'ovocita e la rottura follicolare; strumento standard nei protocolli pubblicati per l'innesco dell'ovulazione, negli studi sulla maturazione degli ovociti e nella ricerca sulla luteinizzazione
• Biologia del corpo luteo — L'HCG sostiene la funzione del corpo luteo e la produzione di progesterone mediante l'attivazione diretta del LHCGR sulle cellule luteali; utilizzato nella ricerca pubblicata sulla fase luteale e sulla transizione luteo-placentare
• Farmacologia dei recettori e agonismo bias — Il LHCGR presenta una segnalazione bias tra cAMP e arrestina, e l'HCG è l'agonista completo di riferimento rispetto al quale vengono valutati i ligandi bias (modulatori allosterici del LHCGR a piccole molecole, ORG-43553 e altri)
• Farmacologia comparativa vs LH e coriogonadotropina alfa ricombinante — la ricerca pubblicata ha confrontato testa a testa l'HCG estratto dalle urine (uHCG, quello che forniamo), l'HCG ricombinante (rHCG/coriogonadotropina alfa) e l'LH ricombinante (Luveris) per legame recettoriale, segnalazione cAMP e endpoint di produzione di testosterone in vivo

Per un contesto più ampio sui peptidi di ricerca dell'asse HPG e del sistema riproduttivo in questo catalogo, vedere Kisspeptina-10 (il regolatore ipotalamico a monte del GnRH — il complemento peptidico più diretto dell'asse HPG all'HCG), PT-141 (Bremelanotide) (farmacologia del recettore della melanocortina — ricerca sulla funzione sessuale), Ossitocina Acetato (l'ormone peptidico ipofisario posteriore ipotalamico — ricerca riproduttiva/sui legami sociali), e Tesamorelin (analogo del GHRH — un asse endocrino diverso ma comunemente studiato insieme). Esplora l'intera catalogo di peptidi e composti di ricerca.

Concentrazioni e Dosaggi Disponibili

MedsBase offre HCG (glicoforma estratta dalle urine) in due dimensioni di flaconcini liofilizzati calibrati sugli intervalli di dosaggio tipici dei protocolli di ricerca. Ogni concentrazione è disponibile in confezioni da 10 o 20 flaconcini:

Entrambe le concentrazioni sono la stessa entità chimica (HCG estratto dalle urine e liofilizzato, purezza ≥99% in HPLC, potenza confermata dal 5° Standard Internazionale WHO). Il flaconcino da 10.000 UI offre il costo per UI più basso per la ricerca su grandi coorti o dosaggio cronico; il flaconcino da 5.000 UI è comodo per esperimenti di stimolazione a dose singola o lavori su coorti più piccole dove l'accuratezza del dosaggio flaconcino per flaconcino è più importante del costo per UI. I ricercatori dovrebbero determinare gli intervalli di dosaggio specifici dalla letteratura peer-reviewed appropriata al protocollo.

Confronto — HCG vs Kisspeptina-10

HCG e Kisspeptina-10 sono i due strumenti peptidici dell'asse HPG in questo catalogo, e mirano a livelli completamente diversi dello stesso asse. L'HCG agisce a valle, a livello del recettore LH/CG delle cellule di Leydig/delle cellule della teca, mimando direttamente il picco di LH — utile quando l'obiettivo è stimolare la steroidogenesi delle cellule di Leydig o innescare l'ovulazione indipendentemente dallo stato dell'asse HPG a monte. Il Kisspeptina-10 agisce a monte, a livello dei neuroni GnRH ipotalamici che esprimono Kiss1R, mimando il segnale della kisspeptina che guida il rilascio pulsatile endogeno di GnRH e a valle di LH/FSH — utile quando l'obiettivo è studiare la cascata fisiologica dell'asse HPG end-to-end. I due composti sono meccanicisticamente complementari, e i protocolli di ricerca a volte li combinano per distinguere i contributi ipotalamici a monte da quelli gonadici a valle nella produzione endocrina riproduttiva.

Per la ricerca focalizzata sulla steroidogenesi diretta delle cellule gonadiche, sul trigger dell'ovulazione o sulla farmacologia a valle di LHCGR, l'HCG è il composto di riferimento canonico. Per la ricerca focalizzata sulla biologia dei neuroni GnRH ipotalamici, sull'integrazione dell'asse HPG o sulla segnalazione endocrina riproduttiva a monte, Kisspeptina-10 è lo strumento più mirato. Vedi anche PT-141 (Bremelanotide) per la farmacologia dei recettori della melanocortina e la ricerca sulla funzione sessuale, e Ossitocina Acetato per la ricerca sugli ormoni peptidici della neuroipofisi.

Conservazione e ricostituzione

Prima della ricostituzione: conservare i flaconcini liofilizzati refrigerati a 2–8 °C nella confezione originale per le scorte di lavoro a breve termine. Per lo stoccaggio a lungo termine, congelare i flaconcini non aperti a −20 °C (stabile ≥36 mesi a −20 °C; ≥18 mesi a 2–8 °C). L'HCG liofilizzato è ragionevolmente stabile perché le subunità α e β sono tenute insieme da interazioni idrofobiche e legami idrogeno che non vengono alterati nello stato liofilizzato, ma la proteina è sensibile all'esposizione all'umidità e al ciclaggio termico.

Procedura di ricostituzione: per il flaconcino da 5.000 UI, iniettare 1,0 mL di acqua batteriostatica lungo la parete laterale del flaconcino (non direttamente sulla torta liofilizzata) — questo produce una scorta di lavoro da 5.000 UI/mL. Per il flaconcino da 10.000 UI, iniettare 2,0 mL di acqua batteriostatica per ottenere la stessa scorta di lavoro da 5.000 UI/mL, oppure 1,0 mL per una scorta ad alta concentrazione da 10.000 UI/mL. Agitare delicatamente per sciogliere — non scuotere, non usare il vortex. La miscelazione ad alto taglio dissocia l'eterodimero α/β e distrugge la bioattività legante LHCGR. La torta liofilizzata a base di mannitolo di solito si dissolve in 30–60 secondi con un delicato agitamento.

Regole critiche di conservazione per il materiale ricostituito: una volta ricostituito, conservare a 2–8 °C e utilizzare entro 30 giorni. Non congelare l'HCG ricostituito — i cicli di congelamento-scongelamento dissociano l'eterodimero e distruggono irreversibilmente la bioattività. Proteggere dalla luce. Scartare in caso di torbidità, particolato o marcato cambiamento di colore. Per i protocolli di ricerca che richiedono più aliquote, preparare le aliquote al momento della ricostituzione e conservarle separatamente a 2–8 °C anziché congelarle — lo stoccaggio refrigerato a breve termine mantiene la bioattività meglio anche di singoli cicli di congelamento-scongelamento.

Domande frequenti

Qual è la differenza tra HCG estratto dalle urine (uHCG) e HCG ricombinante (rHCG / coriogonadotropina alfa)?

HCG estratto dalle urine (quello che forniamo, CAS 9002-61-3) viene purificato dall'urina aggregata di donne in gravidanza mediante cromatografia a scambio ionico e a gel-filtrazione. HCG ricombinante (coriogonadotropina alfa, CAS 56832-30-5; preparazioni cliniche Ovidrel / Ovitrelle) è prodotto in cellule CHO da cDNA clonati delle subunità α e β dell'HCG. Le due forme hanno la stessa sequenza aminoacidica e legano l'LHCGR con la stessa affinità, ma i modelli di glicosilazione differiscono leggermente tra il materiale derivato dalle urine e quello espresso in cellule CHO. I confronti testa a testa pubblicati nei saggi biologici riportano una potenza in vivo ampiamente equivalente, con l'rHCG che mostra modelli di glicosilazione leggermente più consistenti da lotto a lotto e l'uHCG che mostra il contenuto di acido sialico leggermente più elevato tipico della glicosilazione placentare.

Quante UI corrispondono a 1 mg di HCG?

Il materiale di riferimento dello Standard Internazionale WHO 5° definisce la potenza dell'HCG a circa 9.300 UI per mg di peptide puro. Praticamente: un flaconcino da 5.000 UI contiene ~0,54 mg di peptide; un flaconcino da 10.000 UI contiene ~1,08 mg. L'UI è un'unità definita da saggio biologico che riflette la potenza di legame all'LHCGR piuttosto che la massa, e il rapporto UI/mg varia leggermente tra le glicoforme e tra i lotti — ecco perché l'HCG di grado farmaceutico è etichettato in UI piuttosto che in mg.

Quali intervalli di dosaggio pubblicati sono stati utilizzati nella ricerca sui roditori?

I protocolli a bolo singolo nei roditori utilizzano tipicamente 50–250 UI per via sottocutanea o intramuscolare per studi su cAMP / internalizzazione del recettore, e 500–5.000 UI per via sottocutanea per protocolli di produzione sostenuta di testosterone (durata d'azione di 3–7 giorni per bolo). I protocolli cronici prevedono 100–500 UI/giorno per 2–4 settimane. La dose pubblicata per l'induzione dell'ovulazione nei roditori è tipicamente di 5–10 UI per topo o 10–50 UI per ratto per via intraperitoneale. I protocolli di stimolazione in vitro delle cellule di Leydig utilizzano generalmente 0,1–10 UI/mL nel mezzo di coltura. I ricercatori dovrebbero consultare la letteratura primaria appropriata per la specie, il modello e l'endpoint di interesse.

Perché l'HCG ha un'emivita molto più lunga rispetto all'LH?

La subunità β dell'HCG presenta quattro glicani legati all'N e quattro glicani legati all'O, con un contenuto eccezionalmente elevato di acido sialico (NeuAc) nelle posizioni terminali di questi glicani. Il recettore delle asialoglicoproteine (ASGR) sugli epatociti è la principale via attraverso la quale gli ormoni della famiglia delle gonadotropine vengono eliminati dalla circolazione — l'ASGR riconosce i residui terminali di galattosio/N-acetilgalattosamina esposti dopo la rimozione dell'acido sialico terminale da parte della sialidasi. Poiché la subunità β dell'HCG è così pesantemente e terminalmente sialilata, la clearance mediata da ASGR epatico è molto più lenta rispetto alla subunità β dell'LH, che è meno sialilata, producendo una drammatica differenza nell'emivita (HCG 33–37 h vs LH ~20 min).

Perché l'HCG ricostituito non può essere congelato?

L'HCG è un eterodimero di due subunità associate non covalentemente. L'interazione α/β è stabile nella forma liofilizzata (perché non c'è acqua che permetta alle subunità di separarsi) e stabile in soluzione acquosa refrigerata a 2–8 °C (perché la cinetica di dissociazione è lenta a basse temperature). Ma la formazione di cristalli di ghiaccio durante il congelamento separa fisicamente le subunità, e una volta dissociate, si riassociano solo in modo inefficiente dopo lo scongelamento. Il risultato è che l'HCG congelato e scongelato conserva una grande frazione di immunoreattività (la subunità β è ancora rilevabile dall'anticorpo) ma perde una grande frazione di bioattività (le subunità dissociate non interagiscono in modo produttivo con il LHCGR). L'HCG liofilizzato può essere congelato ed è stabile a −20 °C; l'HCG ricostituito no.

Qual è lo status regolatorio WADA dell'HCG?

L'HCG è nella Lista delle Sostanze Proibite dell'Agenzia Mondiale Antidoping (WADA) sotto la classe S2 (Ormoni Peptidici, Fattori di Crescita, Sostanze Correlate e Mimetiche). È proibito in ogni momento — sia in competizione che fuori competizione — per soli atleti maschi. Le atlete sono esenti perché l'HCG è un ormone naturale della gravidanza e quindi rilevabile in qualsiasi donna incinta indipendentemente dalla somministrazione. I ricercatori che conducono studi su soggetti umani con HCG devono essere consapevoli di questo status regolatorio. Per la ricerca in vitro in laboratorio e in vivo su roditori, lo status WADA è solo informativo.

L'HCG può essere combinato con Kisspeptina-10, FSH o testosterone nei protocolli di ricerca?

Sì — questi composti agiscono a diversi livelli dell'asse HPG (a monte, a metà, a valle) e sono comunemente combinati nella ricerca che mira a studiare l'integrazione dell'asse. Le combinazioni più pubblicate sono HCG con FSH (o analoghi dell'FSH) per la ricerca sulla spermatogenesi o lo sviluppo follicolare; HCG con Kisspeptina-10 per lo studio a monte vs a valle; HCG con testosterone esogeno (per la ricerca sul recupero dalla soppressione dell'HPG, dove il testosterone sopprime l'LH e l'HCG bypassa la soppressione). Ricostituire ciascuno separatamente e seguire le regole di conservazione specifiche di ogni composto — l'HCG in particolare non deve essere congelato una volta ricostituito (vedi sopra).

Come si confronta questo HCG da ricerca con le preparazioni cliniche di marca (Eutrig, HUCOG, ZyHCG, Pregnyl, Ovidrel)?

Le preparazioni cliniche di marca sono HCG estratto dalle urine (Eutrig HP, HUCOG, ZyHCG, Pregnyl) o HCG ricombinante (Ovidrel/Ovitrelle) confezionato sotto vari SKU del produttore per uso clinico nella fertilità e nella medicina riproduttiva. L'HCG da ricerca fornito qui è lo stesso glicoforma estratto dalle urine (uHCG, CAS 9002-61-3) con purezza ≥99% all'HPLC, fornito senza etichetta per uso clinico e destinato esclusivamente alla ricerca in laboratorio. I ricercatori che cercano HCG per uso clinico dovrebbero ottenerlo attraverso una catena di approvvigionamento clinica; i ricercatori che cercano materiale da ricerca per farmacologia recettoriale in vitro, lavoro in vivo su roditori o altre applicazioni di laboratorio possono utilizzare il materiale fornito qui.

Altri Peptidi per la Ricerca sull'Asse HPG e la Riproduzione

• Kisspeptina-10 — Agonista Kiss1R ipotalamico — regolatore a monte dell'asse HPG, stimola la pulsatilità del GnRH
• PT-141 (Bremelanotide) — Agonista del recettore della melanocortina-4 — ricerca sulla funzione sessuale
• Ossitocina Acetato — Nonapeptide ipofisario posteriore — ricerca sulla riproduzione e sul legame sociale
• Tesamorelin — Analogico del GHRH — asse endocrino diverso, comunemente studiato in combinazione
• Sermorelin — Analogico del GHRH 1-29 — ricerca sull'asse GH ipofisario
• BAC Water (Acqua Batteriostatica) — Necessario per ricostituire qualsiasi flaconcino liofilizzato — diluente sterile, conservato con alcol benzilico 0,9%

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