FOXO4-DRI (FOX04-DRI) — Peptide di Ricerca Senolitico
✅ Peptide senolitico sintetico retro-inverso di ~28 aa D-aminoacidi
✅ Interrompe il legame FOXO4-p53 → traslocazione mitocondriale di p53 → apoptosi delle cellule senescenti
✅ Composto storico dell'articolo su Cell di Baar/de Keizer/Demaria del 2017
✅ Senolisi selettiva: risparmia le cellule non senescenti; resistente alle proteasi grazie al design con D-AA
✅ PM ~3.000 Da; strumento di ricerca canonico sui peptidi senolitici
FOXO4-DRI (anche FOX04-DRI) contiene un peptide senolitico sintetico retro-inverso.
✓ Revisionato da esperti medici Morgan Ellis — Ricercatore Farmaceutico · 8 anni di esperienza · Ultima revisione: maggio 2026
Risposta rapida — Cos'è FOXO4-DRI?
FOXO4-DRI (scritto anche FOX04-DRI; “DRI” = D-Retro-Inverso) è un peptide sintetico di ~28 amminoacidi peptide senolitico sviluppato da Baar, Brandt, de Keizer, Demaria, Campisi e colleghi presso l'Erasmus University Medical Center, e pubblicato nel fondamentale Cell articolo “Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging” (Baar et al., marzo 2017). Il peptide è la versione retro-inverso con amminoacidi D di un frammento del dominio di transattivazione di FOXO4 (corrispondente ai residui ~86–100 di FOXO4 umano). Sequenza in ordine di lettura convenzionale: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSAGGNTPS (tutti amminoacidi D, orientamento retro-inverso; PM ~3,000 Da). Meccanismo: FOXO4 normalmente lega p53 al nucleo delle cellule senescenti, permettendo loro di evitare l'apoptosi nonostante la segnalazione attiva di p53. FOXO4-DRI lega competitivamente il dominio di transattivazione di p53, sposta il FOXO4 nativo e libera p53 per traslocare nei mitocondri — innescando una senolisi (apoptosi selettiva delle sole cellule senescenti). Composto di ricerca fondamentale nell“”esercizio della senescenza”. Solo per uso di ricerca in laboratorio.
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| Specifiche | Dettaglio |
|---|---|
| Classe di Composto | Peptide sintetico retro-inverso di ~28 aa con amminoacidi D; composto senolitico; inibitore dell'interazione proteina-proteina p53-FOXO4 |
| Nome Chimico | FOXO4-DRI (varianti ortografiche: FOX04-DRI; FOXO4-D-Retro-Inverso; peptide senolitico Baar/Demaria/de Keizer; ProxoFen — nome preclinico precedente) |
| Numero CAS | Peptide di grado di ricerca — nessun singolo CAS ampiamente registrato; identificazione mediante sequenza pubblicata (Baar et al. 2017) e COA del fornitore |
| Sequenza (lettura diretta) | LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSAGGNTPS (ordine di lettura diretta; tutti i 28 residui in stereochimica degli amminoacidi D, orientamento retro-inverso rispetto alla sequenza nativa L-FOXO4). Alcune varianti pubblicate utilizzano una lunghezza del frammento/range di residui leggermente diverso; consultare il COA per la sequenza specifica del lotto. |
| Peso molecolare | ~3.000 Da (varia leggermente a seconda della variante di sequenza pubblicata) |
| Formula Molecolare | Peptide D-retro-inverso — MF approssimativa derivata dalla sequenza C105H184N30O27; MW pubblicato ~2.330 Da. La formula esatta varia leggermente tra i lotti dei fornitori poiché la sequenza canonica di Baar 2017 è stata replicata da più gruppi con varianti minori del linker del peptide penetrante le cellule. |
| Meccanismo d'azione | Nelle cellule senescenti, il FOXO4 nativo lega il dominio di transattivazione di p53 e lo ancora nel nucleo — impedendo a p53 di innescare l'apoptosi nonostante il danno cellulare che ha attivato p53 in primo luogo. Questo è parte del motivo per cui le cellule senescenti sopravvivono e si accumulano con l'invecchiamento. FOXO4-DRI mima l'interfaccia di legame FOXO4-p53 ma in orientamento retro-inverso a stereochimica inversa — occupa competitivamente il sito di legame di p53, sposta il FOXO4 nativo e libera p53. Il p53 rilasciato si trasloca nei mitocondri dove innesca apoptosi intrinseca attraverso la cascata mediata da p53 di Bax/Bak/rilascio del citocromo-c. Selettivo per le cellule senescenti perché possiedono sia (a) p53 legato a FOXO4 che (b) p53 già attivato; le cellule non senescenti non hanno nessuno dei due e non sono influenzate. |
| Il dominio pro-apoptotico KLAKLAKKLAKLAK è sintetizzato esclusivamente in | Il design retro-inverso con amminoacidi D conferisce resistenza alle proteasi — le proteasi dell'ospite riconoscono solo gli amminoacidi L — prolungando l'emivita in vivo e consentendo la somministrazione orale/IP nei protocolli roditori pubblicati. |
| Effetti In-Vivo Pubblicati (Baar 2017) | Rimozione selettiva delle cellule senescenti nei topi anziani; ripristino della densità e qualità del pelo; ripristino della forma fisica/resistenza alla corsa; ripristino dei biomarcatori della funzione renale; miglioramento nei modelli di danno mediato da senescenza indotta da DOX. Lo studio ha prodotto una delle dimostrazioni più citate che la clearance delle cellule senescenti può ringiovanire funzionalmente organismi anziani. |
| Forma / Purezza / Conservazione | Polvere liofilizzata da bianca a biancastra, ≥99% HPLC. Conservare a 2–8 °C a breve termine, a −20 °C a lungo termine. Ricostituito: 2–8 °C, utilizzare entro 30 giorni. Evitare cicli di congelamento-scongelamento. |
| Uso nella ricerca | Solo per uso di ricerca in laboratorio. Non nella Lista delle Sostanze Proibite WADA. Composto di ricerca preclinica. Nessuno studio clinico umano formale su FOXO4-DRI stesso; composti senolitici correlati (dasatinib + quercetina, fisetina, navitoclax) sono in fase di ricerca traslazionale clinica separatamente. |
Meccanismo d'Azione — Senolisi Selettiva tramite Interruzione p53-FOXO4
FOXO4-DRI è l'esempio canonico di strumento di ricerca per farmacologia senolitica basata su peptidi. Il concetto senolitico (uccisione selettiva delle cellule senescenti senza influenzare le cellule normali) è uno degli approcci più citati per le terapie anti-invecchiamento. La storia meccanicistica di FOXO4-DRI è insolitamente chiara:
- Le cellule senescenti si accumulano con l'invecchiamento — Danno tissutale, danno al DNA, stress ossidativo e altri fattori di stress inducono le cellule a entrare nello stato di senescenza (arresto irreversibile del ciclo cellulare con persistente SASP — fenotipo secretorio associato alla senescenza). Le cellule senescenti si accumulano con l'invecchiamento e contribuiscono alla disfunzione tissutale legata all'età. La rimozione selettiva delle cellule senescenti inverte molti fenotipi legati all'età nei modelli murini.
- FOXO4 lega p53 nelle cellule senescenti — Le cellule senescenti hanno livelli elevati di p53 e segnalazione attiva di p53. Normalmente, p53 innescherebbe l'apoptosi. Ma nelle cellule senescenti, il fattore di trascrizione FOXO4 lega p53 nel nucleo, ancorandolo lì e impedendone la traslocazione nei mitocondri dove altrimenti avvierebbe la cascata apoptotica intrinseca. Questo ancoraggio FOXO4-p53 è parte del meccanismo di sopravvivenza che permette alle cellule senescenti di persistere.
- FOXO4-DRI come competitore peptidomimetico — Il peptide è progettato per mimare l'interfaccia di legame FOXO4-p53 ma con orientamento retro-inverso di amminoacidi D. Lega p53 con affinità comparabile a FOXO4 nativo — competendo per lo stesso sito di legame. Il trattamento con FOXO4-DRI sposta competitivamente FOXO4 nativo da p53 nelle cellule senescenti.
- p53 rilasciato → apoptosi mitocondriale — Il p53 liberato non è più ancorato al nucleo e si trasferisce ai mitocondri. Qui innesca la cascata canonica dell'apoptosi mitocondriale mediata da p53 (attivazione di Bax/Bak, rilascio di citocromo-c, attivazione di APAF-1/caspasi-9/caspasi-3). La cellula va incontro ad apoptosi.
- Selettività per le cellule senescenti — Le cellule non senescenti o non presentano p53 attivato (quindi nessun innesco apoptotico), o non hanno l'ancoraggio a FOXO4 (quindi lo spiazzamento da FOXO4-DRI non ha nulla da spiazzare), o presentano entrambe le caratteristiche a livelli molto inferiori. FOXO4-DRI mostra quindi elevata selettività per le cellule senescenti negli studi murini.
- Resistenza proteasica degli D-amminoacidi — Il design retro-inverso con D-amminoacidi protegge il peptide dalla degradazione proteolitica, prolungando l'emivita in vivo e consentendo protocolli di somministrazione IP/orale.
Applicazioni della Ricerca Pubblicata
- Farmacologia senolitica — esempio canonico di peptide — peptide senolitico più citato in letteratura
- Ricerca in biologia dell'invecchiamento — clearance selettiva di cellule senescenti in modelli murini anziani
- Farmacologia dell'interazione proteina-proteina p53-FOXO4 — composto di riferimento utile per la biologia dell'ancoraggio a p53
- Ricerca sulla senescenza indotta da chemioterapia (TIS) — modelli di senescenza indotta da DOX, clearance di cellule senescenti post-chemioterapia
- Ricerca sul ringiovanimento tissutale — ripristino della densità del pelo, resistenza alla corsa, funzione renale in topi anziani (risultati Baar 2017)
- Ricerca comparativa sui senolitici — confronto con senolitici a piccole molecole (dasatinib + quercetina, fisetina, navitoclax, ABT-263)
- Progettazione di peptidi retro-inverso con D-aminoacidi — esempio della strategia di progettazione resistente alle proteasi
Per un contesto più ampio vedi Epitalon (Tetrapeptide dell'asse pineale di Khavinson — ricerca sulla longevità), SS-31 (Elamipretide) (antiossidante mirato ai mitocondri), MOTS-c (peptide mitocondriale), 5-Amino-1MQ (inibitore NNMT dell'asse NAD). Esplora l'intera catalogo di ricerca sui peptidi, o consulta il longevity research compounds hub.
Dosaggi disponibili
| Dosaggio per Flaconcino | Dimensioni della Confezione |
|---|---|
| 10 mg — concentrazione standard per protocolli senolitici in vivo e modelli di senescenza indotta da tumore (TIS); costo per mg più basso nella confezione da 20 flaconcini | 10 o 20 flaconcini |
Conservazione e ricostituzione
Liofilizzato 2–8 °C a breve termine, −20 °C a lungo termine. Ricostituire con acqua batteriostatica (1,0 mL per flaconcino da 10 mg → 10 mg/mL). Evitare cicli di congelamento-scongelamento.
FAQ
FOXO4-DRI è lo stesso di FOX04-DRI?
Sì — “FOX04-DRI” è una grafia alternativa comune in cui la lettera “O” è scritta come cifra “0”. Il peptide è propriamente chiamato dal fattore di trascrizione FOXO4 (Forkhead box O4). Entrambe le grafie si riferiscono allo stesso peptide senolitico del documento Baar/de Keizer/Demaria 2017 Cell.
Quali intervalli di dosaggio sono stati utilizzati nella ricerca pubblicata?
Il documento Baar 2017 ha utilizzato 1–5 mg/kg IP tre volte alla settimana per cicli di 4 settimane in topi anziani. Altri protocolli pubblicati utilizzano dosaggi di 1–10 mg/kg a seconda del modello e dell’endpoint. Il lavoro in vitro utilizza concentrazioni di peptide micromolari.
Perché D-aminoacido retro-inverso?
Il design retro-inverso con tutti D-aminoacidi fornisce una resistenza essenzialmente completa alle proteasi — le peptidasi dell’ospite riconoscono solo gli L-aminoacidi. Questo estende l’emivita plasmatica a ore e consente protocolli di dosaggio pratici in vivo che non sarebbero fattibili con la sequenza naturale di L-aminoacidi FOXO4 (che sarebbe degradata in pochi minuti).
FOXO4-DRI è stato sottoposto a studi clinici sull’uomo?
Nessuno studio clinico di Fase I/II sull’uomo specifico per FOXO4-DRI è stato completato. Il composto rimane uno strumento di ricerca preclinica. Altri senolitici (dasatinib + quercetina, fisetina) sono in fase di ricerca clinica-traslazionale separatamente.
Qual è la relazione tra FOXO4-DRI e altri senolitici?
FOXO4-DRI è il senolitico peptidico canonico. Altre principali classi di senolitici includono: (a) combinazioni di tirosina-chinasi / famiglia BCL-2 (dasatinib + quercetina); (b) flavonoidi (fisetina); (c) mimetici BH3 (navitoclax / ABT-263); (d) altri interventi sulla via p53-FOXO4. I meccanismi si sovrappongono parzialmente ma mirano ad aspetti diversi delle vie di sopravvivenza delle cellule senescenti.
Altri Peptidi di Ricerca sulla Longevità / Invecchiamento
- Epitalon — Bioregolatore tetrapeptidico dell’asse pineale di Khavinson
- SS-31 (Elamipretide) — Peptide antiossidante mirato ai mitocondri legante cardiolipina
- MOTS-c — Peptide metabolico derivato dai mitocondri
- 5-Amino-1MQ — Inibitore del NNMT — risparmio di precursori dell'asse NAD
- NAD⁺ — Supplementazione diretta del pool di dinucleotidi
- BAC Water (Acqua Batteriostatica) — Necessario per ricostituire qualsiasi flaconcino liofilizzato — diluente sterile, conservato con alcol benzilico 0,9%
Altre opzioni in Peptidi
Classificate in base al volume di ordini recenti su MedsBase — ciò che scelgono altri clienti in questa categoria.
| Dosaggio | 10 mg |
|---|---|
| Quantità | 10 Flaconcini, 20 Flaconcini, 30 Flaconcini |
FOXO4-DRI (FOX04-DRI) — Peptide di Ricerca Senolitico
Domande e risposte
FOXO4-DRI (FOX04-DRI) — Peptide di Ricerca Senolitico
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