AICAR (Acadesine / AICA-Riboside)

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Cos'è l'AICAR?

AICAR (5-Aminoimidazol-4-carbossammide-1-β-D-ribofuranoside, noto anche come Acadesina, AICA-Riboside, NSC 105823 o Z-Riboside; CAS 2627-69-2) è un analogico ribonucleosidico purinico a piccola molecola e lo strumento farmacologico più citato per l'attivazione proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) in colture cellulari, ricerche su cellule primarie e studi in vivo su roditori. È non un peptide — è un ribonucleoside sintetico con la formula molecolare C₉H₁₄N₄O₅ e un peso molecolare di 258,23 g/mol. MedsBase lo offre nello stesso formato di fiale liofilizzate del nostro catalogo di peptidi per la ricerca, per comodità di ricostituzione e dosaggio in protocolli misti di ricerca AMPK / metabolica / mitocondriale.

L'AICAR è stato originariamente sviluppato negli anni '90 da Acadesine Inc. (poi Schering-Plough) come agente cardioprotettivo candidato per la chirurgia di bypass coronarico — il composto ha completato gli studi di Fase III ma non ha ottenuto l'approvazione regolatoria. Tuttavia, la sua utilità farmacologica si è solo ampliata da allora: l'AICAR è ora il composto di riferimento standard per l'attivazione dell'AMPK nella ricerca pubblicata, e il percorso AMPK che attiva è stato implicato in quasi tutte le principali aree della biologia metabolica — sensibilità all'insulina, diabete di tipo 2, ossidazione degli acidi grassi, fisiologia dell'esercizio, ipertrofia / atrofia muscolare, biogenesi mitocondriale, metabolismo del cancro, autofagia e invecchiamento.

Nella ricerca pubblicata, l'AICAR è descritto come un “mimetico dell'esercizio” perché la somministrazione cronica in topi sedentari è stata associata a una firma di espressione genica del muscolo scheletrico, un programma di biogenesi mitocondriale e un fenotipo di resistenza che imita ampiamente gli effetti della corsa volontaria sulla ruota — la pubblicazione originale del 2008 di Narkar et al. in Cell (“AMPK e PPARδ Agonisti Sono Mimetici dell'Esercizio”) è il lavoro più citato in questo campo. L'AICAR è anche nella Lista delle Sostanze Proibite del WADA (classe S4.5, Modulatori Metabolici) ed è proibito nello sport in ogni momento a causa di questo potenziale di miglioramento delle prestazioni.

Meccanismo d'Azione — Attivazione Cellulare dell'AMPK tramite ZMP

Il meccanismo dell'AICAR è il più caratterizzato tra tutti gli attivatori farmacologici dell'AMPK:

• Ingresso cellulare tramite trasportatori di adenosina — L'AICAR (il riboside) è di per sé biologicamente inerte. Viene assorbito nelle cellule attraverso gli stessi trasportatori di adenosina equilibrativi e concentrativi (ENT1, ENT2, CNT2, CNT3) che spostano l'adenosina endogena e altri nucleosidi purinici attraverso la membrana plasmatica. La distribuzione tissutale e la cinetica di concentrazione in vivo sono governate da questi trasportatori.
• Fosforilazione intracellulare a ZMP da parte dell'adenosina chinasi — Una volta intracellulare, l'AICAR viene fosforilato da adenosina chinasi (AK) sul suo gruppo 5′-idrossile, generando il metabolita attivo ZMP (5-aminoimidazolo-4-carbossammide ribonucleotide). Lo ZMP è l'analogo immediato dell'AMP ed è la specie che effettivamente interagisce con l'AMPK. L'attività dell'adenosina chinasi rappresenta quindi il passaggio limitante per la farmacologia dell'AICAR in qualsiasi tessuto — i protocolli di ricerca che utilizzano cellule carenti di AK o inibitori dell'AK confermano che lo ZMP, non l'AICAR stesso, è la specie attiva.
• Attivazione allosterica dell'AMPK a livello della subunità γ — Lo ZMP lega gli stessi siti CBS del dominio Bateman sulla subunità γ dell'AMPK che l'AMP endogeno occupa in condizioni di bassa energia. Il legame dello ZMP produce tre effetti allosterici convergenti sull'AMPK: (1) stimolazione allosterica dell'attività catalitica, (2) protezione della fosforilazione della Thr172 sulla subunità α dell'AMPK dalla defosforilazione da parte di PP2C, e (3) aumento della fosforilazione della Thr172 da parte delle chinasi a monte LKB1 e CaMKK2. Il risultato netto è un'attivazione sostenuta e di alto livello dell'AMPK che è indipendente dalle variazioni del rapporto cellulare effettivo AMP:ATP.
• Interruttore metabolico a valle — upregulation catabolica — L'AMPK attivata fosforila un ampio insieme di effettori metabolici che guidano il programma catabolico/generatore di energia: ACC (acetil-CoA carbossilasi, su Ser79 e Ser212) — alleviando l'inibizione del CPT-I da parte del malonil-CoA e permettendo agli acidi grassi a catena lunga di entrare nei mitocondri per la β-ossidazione; HSL (lipasi ormone-sensibile) — aumentando la lipolisi negli adipociti; TBC1D1 — guidando la traslocazione insulin-indipendente del GLUT4 e l'assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico; PGC-1α — promuovendo la biogenesi mitocondriale. L'effetto sull'assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico è il risultato funzionale più citato nella ricerca sull'AMPK.
• Interruttore metabolico a valle — soppressione anabolica — L'AMPK attivata sopprime simultaneamente le vie anaboliche/consumatrici di energia: la fosforilazione di TSC2 e Raptor inibisce mTORC1, sopprimendo la sintesi proteica e innescando l'autofagia; la fosforilazione di HMG-CoA reduttasi sopprime la sintesi del colesterolo; la fosforilazione di SREBP1c sopprime la lipogenesi de-novo epatica; la fosforilazione di PFKFB3 e ACC sopprime la sintesi di glicogeno e acidi grassi. L'interruttore combinato catabolismo-up/anabolismo-down rappresenta la farmacologia canonica dell'AMPK.

Il profilo farmacocinetico dell'AICAR è generalmente favorevole per l'uso nella ricerca — la biodisponibilità orale è modesta ma utilizzabile, la somministrazione intraperitoneale nei roditori produce un'esposizione sistemica affidabile entro 30 minuti, e l'emivita plasmatica del riboside genitore è dell'ordine di 90 minuti (l'emivita del metabolita intracellulare ZMP è più lunga, sostenendo l'attivazione dell'AMPK per diverse ore dopo una singola dose in bolo). I tipici protocolli in vivo sui roditori utilizzano 250–500 mg/kg somministrati per via IP giornalmente; dosi elevate (1 g/kg) sono state utilizzate in alcune ricerche pubblicate sulla fisiologia muscolare. Il lavoro in vitro su colture cellulari utilizza tipicamente 0.5–2 mM nel terreno di crescita.

Applicazioni della Ricerca Pubblicata

L'AICAR è utilizzato in contesti di ricerca di laboratorio che investigano:

• Farmacologia dell'AMPK — l'attivatore di riferimento canonico — di gran lunga il più citato attivatore dell'AMPK a piccole molecole nella letteratura pubblicata; composto standard per qualsiasi nuova ricerca sul pathway dell'AMPK; composto di riferimento rispetto al quale tutti i nuovi attivatori diretti dell'AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304, la classe della metformina) sono confrontati
• Sensibilità all'insulina e assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico — L'AICAR promuove la traslocazione indipendente dall'insulina di GLUT4 e l'assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico attraverso l'asse AMPK-TBC1D1; ampiamente utilizzato nella ricerca sul diabete di tipo 2, l'inversione della resistenza all'insulina e la flessibilità metabolica del muscolo scheletrico
• Ricerca sugli esercizi mimetici e sulla resistenza — il framework di Narkar et al. (2008, “AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics”) rimane il lavoro più citato sull'AICAR; i protocolli pubblicati sui roditori documentano un aumento della resistenza, la conversione delle fibre di tipo I (lente) e una migliore capacità ossidativa dopo 4 settimane di somministrazione di AICAR in topi sedentari, Cell) Il framework “AMPK e PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics” rimane il documento più citato sull'AICAR; i protocolli pubblicati sui roditori documentano un aumento della resistenza, la conversione delle fibre di tipo lento (Tipo I) e una migliore capacità ossidativa dopo 4 settimane di somministrazione di AICAR in topi sedentari
• Soppressione della gluconeogenesi e lipogenesi epatica — L'AICAR sopprime la produzione epatica di glucosio attraverso la fosforilazione mediata da AMPK dei co-attivatori trascrizionali (CRTC2, HNF4α); sopprime inoltre la lipogenesi de novo epatica mediante fosforilazione di SREBP1c; utilizzato nella ricerca preclinica sulla steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e sulla steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH)
• — L'AICAR fosforila l'ACC, allevia l'inibizione del CPT-I da parte del malonil-CoA e spinge gli acidi grassi a catena lunga nei mitocondri per la β-ossidazione; l'intervento farmacologico canonico per aumentare l'ossidazione degli acidi grassi negli epatociti primari, nei cardiomiociti e nei miotubi del muscolo scheletrico — L'AICAR fosforila l'ACC, allevia l'inibizione del malonil-CoA sulla CPT-I e spinge gli acidi grassi a catena lunga nei mitocondri per la β-ossidazione; l'intervento farmacologico canonico per aumentare l'ossidazione degli acidi grassi negli epatociti primari, cardiomiociti e miotubi del muscolo scheletrico
• — molte cellule cancerose mostrano una lipogenesi elevata (tramite SREBP1c) e una segnalazione mTORC1 elevata; l'AICAR sopprime entrambi attraverso l'attivazione dell'AMPK ed è stato investigato in ricerche pubblicate sulla leucemia linfoblastica acuta (l'indicazione originale storica per l'Acadesina), il cancro alla prostata, il cancro al seno e altri modelli tumorali — molte cellule tumorali presentano una lipogenesi elevata (mediante SREBP1c) e una segnalazione mTORC1 aumentata; l'AICAR sopprime entrambi attraverso l'attivazione dell'AMPK ed è stato studiato in ricerche pubblicate sulla leucemia linfoblastica acuta (l'indicazione storica originale per l'Acadesina), il cancro alla prostata, il cancro al seno e altri modelli tumorali
• Ricerca sull'autofagia e sull'inibizione di mTORC1 — L'AICAR attiva l'autofagia attraverso la doppia fosforilazione di TSC2 (Ser1387) e Raptor (Ser792), entrambi i quali inibiscono mTORC1; utilizzato come intervento farmacologico nella ricerca sull'induzione dell'autofagia insieme alla rapamicina e ai modelli di digiuno
• Ricerca sulla biogenesi mitocondriale — L'AICAR stimola l'espressione e l'attività di PGC-1α, aumentando la biogenesi mitocondriale nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo bruno; complementare a MOTS-c (peptide attivatore dell'AMPK derivato dai mitocondri) nei protocolli che esplorano la ridondanza del pathway AMPK
• Ricerca sulla cardioprotezione — l'indicazione clinica originale; AICAR è stato utilizzato in modelli di danno da ischemia-riperfusione e nel paradigma di cardioprotezione nella chirurgia cardiaca; la ricerca preclinica continua nonostante la mancata approvazione in Fase III

Per un contesto più ampio su AMPK / NAD⁺ / asse metabolico in questo catalogo, vedere MOTS-c (peptide derivato mitocondriale attivatore di AMPK — l'analogo peptidico più vicino), 5-Amino-1MQ (Inibitore del NNMT; complementare al NAD⁺(coenzima dinucleotide ossidato, substrato centrale del trasporto di elettroni), e, NAD⁺ (navetta mitocondriale per acidi grassi a catena lunga). Esplora l'intero L-Carnitina composti di ricerca sulla longevità catalogo di peptidi e composti di ricerca per composti correlati, o vedere la selezione longevity research compounds e hub curato dei peptidi di ricerca per la perdita di grasso hubs.

Concentrazioni e Dosaggi Disponibili

MedsBase offre AICAR in un'unica dimensione di fiale liofilizzate calibrate per i tipici protocolli di ricerca in vivo e ad alto rendimento in vitro. La fiala è disponibile in confezioni da 10 o 20 fiale:

Il formato della fiala da 50 mg fornisce un'unità di dosaggio conveniente per la maggior parte dei protocolli pubblicati in vivo sui roditori e supporta le concentrazioni di lavoro 0.5–2 mM utilizzate nella ricerca di attivazione AMPK in colture cellulari. La confezione da 20 fiale è l'acquisto più economico per milligrammo per protocolli a ciclo esteso o con grandi coorti (dosaggio cronico di 4–8 settimane, studi mimetici dell'esercizio con più coorti). I ricercatori dovrebbero determinare gli intervalli di dose specifici dalla letteratura peer-reviewed appropriata per il protocollo.

Come si confronta — AICAR vs MOTS-c

AICAR e MOTS-c sono i due composti di ricerca attivanti AMPK più studiati in questo catalogo, e mirano alla via AMPK attraverso meccanismi distinti. AICAR è una piccola molecola permeabile alle cellule che mimica l'AMP e attiva direttamente AMPK alla subunità γ. MOTS-c è un peptide derivato dai mitocondri di 16 aminoacidi che si trasferisce al nucleo sotto stress metabolico e attiva AMPK indirettamente attraverso un intermedio del percorso folato / ciclo della metionina (aumento simile ad AICAR dei livelli cellulari di AICAR / ZMP). I due composti sono meccanicamente complementari nella ricerca combinata pubblicata, e il confronto illustra una delle diadi più studiate “piccola molecola vs peptide” nella biologia AMPK.

Per la ricerca focalizzata sull'attivazione diretta e di alta magnitudine dell'AMPK con il riferimento standard di piccole molecole, l'AICAR è il composto di riferimento. Per la ricerca focalizzata sull'attivazione dell'AMPK della classe peptidica, sulla segnalazione derivata dai mitocondri o sulla farmacologia dell'asse della longevità peptidica, MOTS-c è lo strumento più mirato. Vedi anche 5-Amino-1MQ per la ricerca risparmiatrice di precursori dell'asse NAD, SS-31 (Elamipretide) per la ricerca mirata ai mitocondri legata alla cardiolipina, e NAD⁺ per l'integrazione diretta del pool di NAD.

Conservazione e ricostituzione

Prima della ricostituzione: conservare i flaconcini liofilizzati refrigerati a 2–8 °C nella confezione originale per le scorte di lavoro a breve termine. Per lo stoccaggio a lungo termine, congelare i flaconcini non aperti a −20 °C (stabile ≥36 mesi a −20 °C; ≥12 mesi a 2–8 °C). L'AICAR liofilizzato è sostanzialmente più stabile della maggior parte dei peptidi liofilizzati perché il ribonucleoside a piccola molecola non ha legami ammidici o ponti disolfuro da idrolizzare. Proteggere dall'esposizione prolungata alla luce diretta.

Procedura di ricostituzione: Per il flaconcino da 50 mg, iniettare 1,0 mL di acqua batteriostatica, acqua sterile o PBS sterile lungo la parete laterale del flaconcino — questo produce una soluzione di lavoro a 50 mg/mL (~193 mM). Per soluzioni di lavoro più diluite, 2,5 mL producono 20 mg/mL (~77 mM) e 5,0 mL producono una soluzione di lavoro a 10 mg/mL (~39 mM). L'AICAR si scioglie rapidamente con un delicato mescolamento a temperatura ambiente; un breve riscaldamento a 37 °C accelera la dissoluzione se sono presenti cristalli residui da conservazione a freddo. Per il lavoro in vitro con colture cellulari, il DMSO è anche un solvente di ricostituzione adatto (soluzione madre fino a 200 mM); diluire le soluzioni di lavoro in mezzo acquoso appena prima dell'uso, puntando a una concentrazione finale di 0,5–2 mM nel mezzo di crescita. Una volta ricostituito in tampone acquoso, conservare il flaconcino a 2–8 °C e utilizzare entro 30 giorni. Proteggere dalla luce. Scartare se compaiono torbidità, particolato o un marcato cambiamento di colore.

Domande frequenti

L'AICAR è un peptide?

No. L'AICAR è un analogo delle purine ribonucleosidiche a piccola molecola (PM 258,23 g/mol), not un peptide. La teniamo nel nostro catalogo di peptidi da ricerca insieme 5-Amino-1MQ, NAD⁺ e L-Carnitina perché svolge un ruolo complementare nella ricerca mitocondriale / metabolica / sull'asse AMPK ed è fornito nello stesso formato di flaconcino liofilizzato. La riga Sequenza nella tabella delle specifiche è contrassegnata come “n/a” per questo motivo.

Qual è la differenza tra AICAR, Acadesina, AICA-Riboside e ZMP?

AICAR, Acadesina, AICA-Riboside, NSC 105823 e Z-Riboside sono tutti lo stesso composto — cinque nomi diversi per il 5-aminoimidazolo-4-carbossamide-1-β-D-ribofuranoside, il riboside permeabile alle cellule (CAS 2627-69-2). ZMP è un composto diverso — il monofosfato intracellulare (5-aminoimidazolo-4-carbossamide ribonucleotide), generato dalla chinasi adenosina dal riboside una volta che è entrato nella cellula. Lo ZMP è il vero mimetico dell'AMP che attiva l'AMPK; il riboside stesso (AICAR) è il pro-farmaco permeabile alle cellule. I fornitori di ricerca vendono il riboside perché è permeabile alle cellule; il monofosfato (ZMP) non attraversa la membrana plasmatica.

Perché l'AICAR è chiamato “mimetico dell'esercizio”?

Narkar et al. (2008) Cell Lo studio “AMPK e PPARδ Agonisti Sono Mimetici dell'Esercizio” ha riportato che 4 settimane di somministrazione di AICAR a topi sedentari (500 mg/kg/die IP) hanno prodotto una firma di espressione genica nel muscolo scheletrico, un profilo di biogenesi mitocondriale, uno spostamento del tipo di fibra verso fibre ossidative a contrazione lenta (Tipo I) e un fenotipo di resistenza che mimava ampiamente gli effetti della corsa volontaria su ruota in topi non trattati. L'idea dell“”esercizio in una pillola" deriva da questo studio. L'AICAR è nella Lista delle Sostanze Proibite del WADA in parte a causa di questi risultati sul miglioramento della performance.

Quali intervalli di dosaggio sono stati utilizzati nella ricerca su topi e ratti?

La dose più citata nei protocolli per topi è 250-500 mg/kg IP al giorno, somministrata per 2-4 settimane. Il protocollo di Narkar et al. per il fenotipo di resistenza utilizzava 500 mg/kg/die IP per 4 settimane. Dosi più elevate (fino a 1 g/kg) sono state utilizzate in alcune ricerche sulla fisiologia muscolare. I protocolli per ratti sono simili (250-500 mg/kg IP). Il lavoro in vitro su colture cellulari utilizza tipicamente 0,5-2 mM di AICAR nel terreno di crescita. I ricercatori dovrebbero consultare la letteratura primaria (Narkar et al. 2008; Corton et al. 1995 studio originale sull'attivazione di AMPK; Merrill et al. 1997 studio sull'assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico) per linee guida specifiche su dosaggio, specie, modello e endpoint.

Qual è lo status normativo WADA dell'AICAR?

L'AICAR / Acadesina è elencata nella Lista delle Sostanze Proibite dell'Agenzia Mondiale Antidoping (WADA) sotto la classe S4.5 (Modulatori Ormonali e Metabolici) ed è proibita nello sport in ogni momento — sia in competizione che fuori competizione. La base è il ritrovamento del fenotipo di resistenza mimetico dell'esercizio. I ricercatori che conducono studi su soggetti umani con AICAR devono essere consapevoli di questo status (oltre ai requisiti normativi per qualsiasi farmaco non approvato). Per la ricerca in vitro di laboratorio e in vivo su roditori, lo status WADA è puramente informativo.

Come si confronta l'AICAR con la metformina come attivatore di AMPK?

Sia AICAR che metformina attivano AMPK, ma attraverso vie a monte completamente diverse. L'AICAR (dopo conversione intracellulare in ZMP) è un diretto mimetico dell'AMP che si lega al dominio Bateman della subunità γ di AMPK. La metformina è un indiretto attivatore di AMPK — inibisce il complesso I mitocondriale, riducendo l'ATP e aumentando il rapporto AMP:ATP, attivando secondariamente AMPK attraverso il meccanismo naturale di legame dell'AMP. I due composti quindi esplorano diversi livelli del pathway AMPK: AICAR/ZMP bypassa la necessità di un effettivo stress energetico, mentre la metformina coinvolge il ramo naturale di rilevamento dell'energia. Nuovi attivatori diretti di AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304) si legano a un terzo sito (la tasca allosterica della subunità β ADaM) e offrono una migliore selettività isoforma rispetto ad AICAR o metformina.

L'AICAR può essere combinato con MOTS-c, NAD⁺, o 5-Amino-1MQ nei protocolli di ricerca?

Sì — i quattro composti prendono di mira nodi sovrapposti ma meccanicamente distinti della biologia mitocondriale / AMPK / asse NAD e sono comunemente combinati nella ricerca che mira a distinguere l'attivazione diretta di AMPK (AICAR) dall'attivazione di AMPK di classe peptidica (MOTS-c), da risparmio di precursori del NAD (5-Amino-1MQ), da integrazione diretta del pool di NAD (NAD⁺). Ricostituire ciascuno separatamente prima per stabilire stabilità e accuratezza della concentrazione, quindi combinare immediatamente prima dell'uso piuttosto che conservare insieme fiale ricostituite. Le combinazioni più pubblicate sono AICAR + metformina (doppia attivazione dell'AMPK, rami a monte diversi) e AICAR + rapamicina (doppia inibizione di mTORC1, meccanismi diversi).

Perché l'Acadesina non ha ottenuto l'approvazione clinica?

L'Acadesina (nome utilizzato negli studi clinici per AICAR) ha completato due ampi studi di Fase III per la cardioprotezione in interventi di bypass coronarico (CABG) negli anni '90. Gli studi non hanno dimostrato riduzioni statisticamente significative nell'endpoint composito primario (infarto miocardico, ictus, morte cardiovascolare), e il programma di sviluppo è stato interrotto. L'AICAR rimane un composto da laboratorio piuttosto che un farmaco approvato, sebbene diversi gruppi accademici abbiano continuato a investigare il paradigma della cardioprotezione e la farmacologia più ampia della via dell'AMPK.

Altri Composti di Ricerca per lo Studio dell'AMPK e del Metabolismo

• MOTS-c — Peptide derivato mitocondriale attivatore dell'AMPK — analogo peptidico meccanicistico più vicino
• 5-Amino-1MQ — Inibitore selettivo di NNMT — approccio complementare di risparmio di precursori del NAD
• NAD⁺ — Coenzima dinucleotide ossidato — ricerca sull'integrazione diretta del pool di NAD
• SS-31 (Elamipretide) — Peptide mirato ai mitocondri legante la cardiolipina
• L-Carnitina — Navetta mitocondriale per acidi grassi a catena lunga — piccola molecola complementare
• BAC Water (Acqua Batteriostatica) — Necessario per ricostituire qualsiasi flaconcino liofilizzato — diluente sterile, conservato con alcol benzilico 0,9%

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