5-Amino-1MQ (5-Amino-1-Metilquinolínio Iodeto)

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O Que É o 5-Amino-1MQ?

5-Amino-1MQ (iodeto de 5-amino-1-metilquinolínio, CAS 42464-96-0) é um inibidor seletivo de pequena molécula de nicotinamida N-metiltransferase (NNMT), uma enzima metiltransferase citosólica cuja biologia emergiu na última década como um nó que conecta o metabolismo do eixo NAD⁺, lipogénese em adipócitos, biologia de células estaminais musculares e metabolismo estromal do cancro. É não é um peptídeo — é um sal de amónio quaternário de quinolínio sintético com a fórmula molecular C₁₀H₁₁IN₂ e um peso molecular de 286,11 g/mol (como sal de iodeto). A MedsBase disponibiliza-o no mesmo formato de frasco liofilizado do nosso catálogo de péptidos de investigação, para conveniência de reconstituição e dosagem em protocolos de investigação mistos.

A NNMT catalisa a transferência de um grupo metilo de S-adenosil-L-metionina (SAM) — o dador universal de metilo celular — para nicotinamida, gerando 1-metilnicotinamida (1-MNA) e S-adenosilhomocisteína (SAH). A reação consome terminalmente ambos os substratos: nicotinamida (que de outra forma seria reciclada em NAD⁺ pela NAMPT), e SAM (que de outra forma estaria disponível para as centenas de reações de metilação celular realizadas por outras metiltransferases). O NNMT situa-se, portanto, na intersecção de dois dos eixos mais estudados da bioquímica celular — a via de reciclagem do NAD⁺ e o metabolismo do carbono único/metilação — e a sua expressão está marcadamente elevada no tecido adiposo associado à obesidade, no estroma cancerígeno e no músculo esquelético envelhecido.

O 5-Amino-1MQ é o inibidor de NNMT pequena molécula, direcionado ao local do substrato mais publicado na área. Foi caracterizado por Neelakantan et al. (2017–2018) como um inibidor seletivo com um IC₅₀ de 1,2 µM contra o NNMT recombinante, sem atividade off-target contra metiltransferases relacionadas (GNMT, PNMT, COMT) ou enzimas de reciclagem de NAD⁺(NAMPT, NMNAT), e biodisponibilidade oral suficiente para suportar protocolos de dosagem em roedores in vivo. Pesquisas subsequentes in vivo documentaram atividade em três sistemas de modelos independentes relevantes para doenças: obesidade induzida por dieta, reparação de lesões musculares esqueléticas e metástase de cancro do ovário intraperitoneal — todos sem efeitos adversos até 60 mg/kg/dia.

Mecanismo de Ação — Inibição do NNMT e o Eixo NAD⁺/SAM

O mecanismo do 5-Amino-1MQ é o mais caracterizado de qualquer inibidor de NNMT de pequena molécula na literatura publicada:

• Inibição competitiva no local do substrato da NNMT — O 5-Amino-1MQ liga-se ao bolso do substrato de nicotinamida da NNMT, competindo com o substrato natural de nicotinamida e impedindo a transferência de metilação impulsionada por SAM. Estruturas de co-cristal publicadas em 2018 confirmaram a ocupação direta do canal do substrato. IC₅₀ = 1,2 µM em concentrações de cofisiologicamente relevantes (50 µM SAM, 100 µM nicotinamida).
• Poupança do pool de precursores de NAD⁺ — A nicotinamida que não é metilada pela NNMT permanece disponível para a via de salvamento NAMPT-NMNAT, onde é convertida em NMN e depois em NAD — A nicotinamida que não é metilada pela NNMT permanece disponível para a via de salvamento NAMPT-NMNAT, onde é convertida em NMN e depois em NAD⁺. As células com elevada expressão de NNMT apresentam NAD⁺ a depleção que o tratamento com 5-Amino-1MQ demonstrou reverter parcialmente em estudos publicados — tornando o composto mecanicamente distinto do NAD⁺ precursores (NMN, NR, nicotinamida) que aumentam o reservatório a partir de cima em vez de reduzirem a taxa de consumo de nicotinamida.
• Efeitos de poupança de SAM-pool e metilação subsequente — Cada reação catalisada pela NNMT também consome uma molécula de SAM, gerando SAH. A inibição da NNMT aumenta, portanto, o SAM intracelular e diminui o SAH, elevando a razão SAM:SAH — o potencial de metilação celular. Estudos publicados em adipócitos 3T3-L1 associaram este mecanismo a padrões alterados de metilação de histonas em loci de genes lipogénicos e a uma redução da lipogénese de novo.
• Redução da produção de 1-metilnicotinamida (1-MNA) — O 1-MNA é o produto imediato da reação NNMT. Em investigação publicada, o 1-MNA plasmático e tecidual diminui rapidamente após a administração de 5-Amino-1MQ, fornecendo um biomarcador farmacodinâmico conveniente para o envolvimento do alvo em trabalhos in-vivo.
• Selectivity profile — O 5-Amino-1MQ não inibe as metiltransferases relacionadas GNMT (glicina N-metiltransferase), PNMT (feniletanolamina N-metiltransferase) ou COMT (catecol-O-metiltransferase), nem interfere com as enzimas de salvamento de NAD⁺-salvage NAMPT ou NMNAT. Este perfil de seletividade é o que distingue o 5-Amino-1MQ dos inibidores de metiltransferase de espectro mais amplo e o torna a ferramenta farmacológica padrão para dissecar a biologia específica da NNMT.

Os efeitos do composto propagam-se a partir destas ações bioquímicas primárias para um pequeno conjunto de fenótipos celulares bem caracterizados: redução da diferenciação de adipócitos 3T3-L1 e lipogénese (o resultado in vitro mais citado); aumento da proliferação de células satélite musculares e aceleração da reparação de lesões em modelos de ratos envelhecidos; redução da carga tumoral peritoneal em modelos de metástase de cancro do ovário. Os investigadores devem consultar a literatura primária (Neelakantan et al. 2017–2019, Sampath et al. 2018, revisões subsequentes da via NNMT) para obter parâmetros dose-resposta, cinéticos e específicos da espécie relevantes para protocolos específicos.

Aplicações de Investigação Publicadas

O 5-Amino-1MQ é utilizado em contextos de investigação laboratorial que estudam:

• Bioquímica e farmacologia do eixo NNMT — a ferramenta farmacológica canónica para inibição seletiva da NNMT em ensaios sem células, culturas de células primárias e trabalho in vivo em roedores; composto de referência padrão para estudos de mecanismo de ação de novos esqueletos de inibidores da NNMT
• NAD⁺Farmacologia do eixo — abordagem de poupança de substrato — mecanicamente distinta das abordagens de precursores de NAD⁺-precursor (suplementação com NMN, NR ou niacinamida) que adicionam à reserva a partir de cima; o 5-Amino-1MQ, em vez disso, reduz o consumo de precursores de NAD⁺-precursor a partir de baixo, bloqueando o maior sumidouro não recuperável (NNMT)
• Biologia dos adipócitos e investigação sobre obesidade — a dose publicada de 20 mg/kg/dia em modelos de ratos com obesidade induzida por dieta foi relatada como reduzindo a massa adiposa, melhorando a tolerância à glucose e diminuindo a acumulação lipídica hepática; o modelo canónico de diferenciação 3T3-L1 mostra redução da lipogénese
• Biologia das células estaminais do músculo esquelético e investigação sobre envelhecimento — a dose publicada de 5–10 mg/kg em modelos de ratos com lesão muscular induzida por cardiotoxina foi relatada como acelerando a proliferação de células satélite e melhorando a capacidade regenerativa, particularmente em animais envelhecidos onde a expressão da NNMT está elevada
• Investigação sobre o metabolismo estromal do cancro — O 5-Amino-1MQ foi utilizado em modelos murinos publicados de metástase de cancro do ovário HeyA8 por via intraperitoneal (até 60 mg/kg/dia) para reduzir a atividade da NNMT estromal e a carga tumoral peritoneal; também foi explorado em investigação direcionada ao estroma em sistemas modelo de cancro do pâncreas, próstata e rim, onde a expressão da NNMT é elevada no compartimento estromal
• Investigação sobre potencial de metilação e metabolismo de um carbono — investigadores que estudam a relação SAM:SAH, metilação global de histonas ou metilação do DNA podem utilizar o 5-Amino-1MQ como ferramenta para perturbar o potencial de metilação celular sem inibir diretamente qualquer metiltransferase de DNA ou histonas
• Investigação combinada em bioenergética mitocondrial — os protocolos por vezes combinam 5-Amino-1MQ (poupador de precursor de NAD) com⁺(suplementação direta de precursor) ou NAD⁺ (suplementação direta de precursor) ou SS-31 Para um contexto mais amplo sobre o eixo NAD e os compostos de investigação mitocondrial/metabólica neste catálogo, consulte

For broader context on NAD⁺-compostos de pesquisa do eixo e mitocondrial / metabólico neste catálogo, consulte NAD⁺ (coenzima dinucleótido oxidada, substrato central do transporte de eletrões), MOTS-c (peptídeo regulador metabólico derivado mitocondrial), SS-31 (Elamipretide) (peptídeo mitocondrial direcionado com ligação à cardiolipina), e L-Carnitina (transporte mitocondrial de ácidos gordos de cadeia longa). Navegue na lista completa catálogo completo de peptídeos & compostos de investigação para compostos relacionados, ou consulte os compostos de investigação em longevidade e peptídeos de investigação para perda de gordura centrais.

Forças e Concentrações Disponíveis

A MedsBase dispõe de 5-Amino-1MQ em três tamanhos de frascos liofilizados calibrados para durações típicas de protocolos de investigação. Cada concentração está disponível em embalagens de 10 ou 20 frascos:

As três concentrações são a mesma entidade química (iodeto de 5-amino-1-metilquinolínio liofilizado, pureza ≥99% por HPLC). O frasco de 50 mg oferece o menor custo por mg para protocolos in vivo de grande escala (um único frasco de 50 mg cobre aproximadamente duas semanas de dosagem de 20 mg/kg/d num rato de 20 g, ou cerca de três dias a 60 mg/kg/d num rato de 30 g). Os investigadores devem determinar intervalos de dose específicos a partir da literatura revista por pares adequada ao protocolo.

Como Compara — 5-Amino-1MQ vs NAD⁺

O 5-Amino-1MQ e o NAD⁺ são ambos compostos de investigação do eixo NAD, mas intervêm em pontos completamente diferentes do mesmo circuito metabólico. O NAD⁺ suplementa o pool de dinucleótidos diretamente — útil quando o objetivo é aumentar a disponibilidade de substratos redox/sirtuína/PARP a jusante. O 5-Amino-1MQ bloqueia o consumo terminal de nicotinamida catalisado pela NNMT — útil quando o objetivo é retardar o esgotamento do pool de⁺ precursores de NAD devido ao cruzamento com o eixo de metilação celular. Os dois compostos são mecanicamente complementares, e os protocolos de investigação por vezes combinam-nos para dissecar substratos a montante (NAD⁺) vs contribuições de poupança de precursor a jusante (5-Amino-1MQ) para a produção do eixo NAD.

Para investigação focada no NAD⁺-eixo de consumo de precursor pela NNMT, lipogénese em adipócitos ou biologia de células estaminais musculares, o 5-Amino-1MQ é a ferramenta farmacológica canónica. Para investigação focada na suplementação direta da piscina de NAD, biologia das sirtuínas ou regulação redox dependente de NAD,⁺-suplementação em pool, biologia das sirtuínas ou regulação redox dependente de NAD, NAD⁺ é o composto mais direcionado. Veja também MOTS-c para investigação de sinalização peptídica derivada de mitocôndrias SS-31 (Elamipretide) para investigação mitocondrial direcionada à cardiolipina.

Armazenamento e Reconstituição

Antes da reconstituição: armazene frascos liofilizados refrigerados a 2–8 °C na embalagem original para estoque de trabalho de curto prazo. Para armazenamento de longo prazo, congele frascos não abertos a −20 °C (estável ≥36 meses a −20 °C; ≥12 meses a 2–8 °C). O 5-Amino-1MQ liofilizado é substancialmente mais estável do que a maioria dos peptídeos liofilizados porque a estrutura de sal de quinolinium de pequena molécula não possui ligações amida ou pontes dissulfeto para hidrolisar. Proteja da exposição prolongada à luz direta.

Procedimento de reconstituição: injete água bacteriostática, água estéril ou PBS estéril pela parede lateral do frasco (não diretamente sobre o bolo liofilizado). Para um frasco de 5 mg, 1,0 mL de diluente produz uma concentração de trabalho de 5 mg/mL; 0,5 mL produz 10 mg/mL. Para um frasco de 10 mg, 1,0 mL produz 10 mg/mL; 2,0 mL produz 5 mg/mL. Para um frasco de 50 mg, 1,0 mL produz 50 mg/mL (o limite prático de solubilidade em tampão aquoso); 5,0 mL produz um estoque de trabalho mais diluído de 10 mg/mL. O 5-Amino-1MQ dissolve-se muito rapidamente com agitação suave — tipicamente dentro de 10–30 segundos — porque o sal de amônio quaternário é altamente hidrofílico e não possui estrutura dobrada para perturbar. Para trabalho de cultura de células in vitro, o DMSO também é um solvente de reconstituição adequado (estoque até 100 mM); dilua soluções de trabalho em meios aquosos imediatamente antes do uso. Uma vez reconstituído em tampão aquoso, armazene o frasco a 2–8 °C e use dentro de 30 dias. Proteja da luz. Descarte se aparecer turvação, partículas ou mudança marcada de cor.

Perguntas Frequentes

O 5-Amino-1MQ é um peptídeo?

Não. O 5-Amino-1MQ é um sal de amônio quaternário de quinolinium de pequena molécula (MW 286,11 g/mol como iodeto), não um péptido. Temos stock no nosso catálogo de péptidos de investigação, juntamente com NAD⁺ e L-Carnitina porque desempenha um papel complementar na investigação mitocondrial / metabólica / do eixo NAD e é fornecido no mesmo formato de frasco liofilizado. A linha Sequence na tabela de especificações está marcada como “n/a” por este motivo.

O que a inibição da NNMT faz realmente nas células?

A NNMT (nicotinamida N-metiltransferase) consome tanto nicotinamida (o precursor do NAD)⁺) e S-adenosil-L-metionina (SAM, o doador universal de metilo) para produzir 1-metilnicotinamida (1-MNA) e S-adenosilhomocisteína (SAH). Quando a NNMT é inibida pelo 5-Amino-1MQ, ambos os substratos são poupados: a disponibilidade intracelular de NAD⁺ aumenta (porque a nicotinamida está agora livre para ser recuperada por NAMPT-NMNAT em NMN e NAD⁺), e o SAM intracelular aumenta enquanto o SAH diminui (aumentando o potencial de metilação celular — a razão SAM:SAH). Estes dois efeitos bioquímicos primários propagam-se nos fenótipos celulares documentados na investigação publicada: redução da lipogénese nos adipócitos, aceleração da reparação das células estaminais musculares e redução do metabolismo de suporte tumoral no estroma cancerígeno.

Em que é que o 5-Amino-1MQ difere do NMN, NR ou niacinamida?

NMN, NR e niacinamida são todos NAD⁺— aumentam a reserva de NAD⁺ a partir de cima, fornecendo precursores recuperáveis. O 5-Amino-1MQ faz o oposto: bloqueia o consumo terminal de nicotinamida pela NNMT, poupando a reserva de precursores a partir de baixo. Mecanicamente, as duas abordagens são complementares — a investigação publicada sobre combinações explorou se a coadministração de um precursor (NMN ou NR) com um agente poupador (5-Amino-1MQ) produz um efeito aditivo ou superaditivo nos níveis de NAD⁺ em comparação com qualquer uma das intervenções isoladamente.

Que intervalos de dose foram utilizados na investigação com ratos?

A dose mais citada em protocolos com ratos é de 20 mg/kg/dia para estudos de obesidade induzida por dieta (4–8 semanas de administração diária intraperitoneal ou oral). A investigação sobre reparação muscular de lesões utilizou 5–10 mg/kg. A investigação sobre metástase de cancro do ovário HeyA8 utilizou até 60 mg/kg/dia sem efeitos adversos relatados nos estudos publicados. Os investigadores devem consultar a literatura primária (Neelakantan et al. 2017–2019, Sampath et al. 2018, revisões subsequentes da via NNMT) para orientação específica sobre doses por espécie, modelo e objetivo.

Que vias de administração são utilizadas na investigação publicada?

A administração intraperitoneal (IP) em roedores é a via mais comum na investigação in vivo publicada, porque proporciona uma exposição sistémica fiável e é conveniente para doses diárias repetidas. A administração oral (gavagem ou água de beber) também foi utilizada em protocolos de dose crónica. As vias subcutânea e intravenosa são menos comuns, mas estão documentadas. Para trabalho in vitro, o composto é adicionado diretamente ao meio de cultura em concentrações micromolares.

O 5-Amino-1MQ pode ser combinado com NAD⁺, MOTS-c ou SS-31 em protocolos de investigação?

Sim — os quatro compostos têm como alvo diferentes camadas da biologia mitocondrial e do eixo NAD e são frequentemente combinados em investigações que visam dissecar as contribuições do substrato a montante vs fluxo de eletrões a jusante vs cardiolipina/estrutura da membrana interna para a produção mitocondrial. São quimicamente estáveis em solução juntos. Reconstitua cada um separadamente primeiro para estabelecer a estabilidade e a precisão da concentração, depois combine imediatamente antes de usar em vez de armazenar conjuntamente frascos reconstituídos. A combinação mais estudada na literatura publicada é a 5-Amino-1MQ com NAD⁺ precursores (NMN ou NR) conforme descrito acima; as combinações com compostos peptídicos são menos publicadas mas mecanicamente racionais.

Porque é que o 5-Amino-1MQ não foi aprovado pela FDA?

O 5-Amino-1MQ é um composto relativamente recente utilizado como ferramenta de investigação (a seletividade do local do substrato foi publicada pela primeira vez por Neelakantan et al. em 2017) e ainda não entrou em desenvolvimento clínico humano até à data. O espaço dos inibidores da NNMT está ativo na descoberta de fármacos em fase inicial — vários andaimes de inibidores da NNMT de segunda geração estão em desenvolvimento pré-clínico — mas nenhum composto desta classe completou ainda ensaios clínicos em humanos. O 5-Amino-1MQ continua a ser a ferramenta de referência mais publicada para a inibição seletiva da NNMT em investigação laboratorial.

Como é que a seletividade do 5-Amino-1MQ se compara com inibidores de metiltransferases de espectro mais amplo?

O 5-Amino-1MQ é um inibidor direcionado ao local do substrato — liga-se à bolsa do substrato de nicotinamida da NNMT e não interage com a bolsa do cofator SAM. Isto é mecanicamente distinto dos inibidores de metiltransferases competitivos do SAM (como a sinefungina ou análogos da metiltioadenosina), que têm como alvo a bolsa do cofator e, portanto, inibem uma ampla gama de metiltransferases. A abordagem direcionada ao local do substrato confere ao 5-Amino-1MQ a sua seletividade sobre a GNMT, PNMT, COMT e outras enzimas dependentes do SAM, e é o que o torna útil como ferramenta para dissecar a biologia específica da NNMT, em vez de ser um inibidor pan-metiltransferase.

Outros Compostos de Investigação para Investigação do Eixo NAD e Metabólica

• NAD⁺ — Coenzima dinucleótido oxidada — investigação de suplementação direta da pool de NAD
• MOTS-c — Peptídeo derivado mitocondrial — investigação metabólica e de sensibilidade à insulina
• SS-31 (Elamipretide) — Peptídeo mitocondrial direcionado à cardiolipina
• Epitalon — Bioregulador tetrapeptídico do eixo pineal — investigação sobre telomerase / longevidade
• L-Carnitina — Transportador mitocondrial de ácidos gordos de cadeia longa — molécula pequena companheira
• Água BAC (Água Bacteriostática) — Necessário para reconstituir qualquer frasco liofilizado — diluente estéril, conservado com 0,9% de álcool benzílico

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