AICAR (Acadesine / AICA-Riboside)

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O Que É o AICAR?

AICAR (5-Aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-D-ribofuranosídeo, também conhecido como Acadesina, AICA-Ribosídeo, NSC 105823 ou Z-Ribosídeo; CAS 2627-69-2) é um análogo de ribonucleosídeo de purina de pequena molécula e a ferramenta farmacológica mais citada para ativar proteína quinase ativada por AMP (AMPK) em investigação in vitro em cultura celular, células primárias e in vivo em roedores. É não é um peptídeo — é um ribonucleosídeo sintético com a fórmula molecular C₉H₁₄N₄O₅ e um peso molecular de 258,23 g/mol. A MedsBase disponibiliza-o no mesmo formato de frasco liofilizado do nosso catálogo de péptidos de investigação para conveniência de reconstituição e dosagem em protocolos mistos de investigação de AMPK / metabólica / mitocondrial.

O AICAR foi originalmente desenvolvido nos anos 1990 pela Acadesine Inc. (posteriormente Schering-Plough) como um agente cardioprotetor candidato para cirurgia de bypass coronário — o composto completou ensaios de Fase III mas não obteve aprovação regulamentar. A sua utilidade farmacológica, no entanto, só tem vindo a expandir-se desde então: o AICAR é agora o composto de referência padrão para ativação da AMPK em investigação publicada, e a via da AMPK que ele ativa tem sido implicada em quase todas as principais áreas da biologia metabólica — sensibilidade à insulina, diabetes tipo 2, oxidação de ácidos gordos, fisiologia do exercício, hipertrofia / atrofia muscular, biogénese mitocondrial, metabolismo do cancro, autofagia e envelhecimento.

Na investigação publicada, o AICAR é descrito como um “mimético do exercício” porque a administração crónica em ratos sedentários foi relatada como induzindo uma assinatura de expressão genética no músculo esquelético, um programa de biogénese mitocondrial e um fenótipo de desempenho de resistência que imita amplamente os efeitos da corrida voluntária em roda — a publicação original de 2008 de Narkar et al. em Cell (“AMPK e PPARδ Agonistas São Miméticos do Exercício”) é o artigo mais citado nesta área. O AICAR também está na Lista de Substâncias Proibidas da WADA (classe S4.5, Moduladores Metabólicos) e é proibido no desporto em qualquer momento devido a este potencial de melhoria de desempenho.

Mecanismo de Ação — Ativação Celular da AMPK via ZMP

O mecanismo do AICAR é o mais caracterizado de qualquer ativador farmacológico da AMPK:

• Entrada na célula via transportadores de adenosina — O AICAR (o ribosídeo) é em si biologicamente inerte. É absorvido pelas células através dos mesmos transportadores de adenosina equilibradores e concentradores (ENT1, ENT2, CNT2, CNT3) que movem a adenosina endógena e outros nucleosídeos de purina através da membrana plasmática. A distribuição tecidual e a cinética de concentração in vivo são governadas por estes transportadores.
• Fosforilação intracelular a ZMP por adenosina quinase — Uma vez intracelular, o AICAR é fosforilado pela adenosina quinase (AK) no seu grupo 5′-hidroxilo, gerando o metabolito ativo ZMP (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido). O ZMP é o análogo imediato do AMP e é a espécie que realmente ativa a AMPK. A atividade da adenosina quinase é, portanto, o passo limitante da farmacologia do AICAR em qualquer tecido — protocolos de investigação que utilizam células deficientes em AK ou inibidores da AK confirmam que o ZMP, e não o próprio AICAR, é a espécie ativa.
• Ativação alostérica da AMPK na subunidade γ — O ZMP liga-se aos mesmos sítios CBS do domínio Bateman na subunidade γ da AMPK que o AMP endógeno ocupa em condições de baixa energia. A ligação do ZMP produz três efeitos alostéricos convergentes na AMPK: (1) estimulação alostérica da atividade catalítica, (2) proteção da fosforilação da Thr172 na subunidade α da AMPK contra a desfosforilação pela PP2C, e (3) aumento da fosforilação da Thr172 pelas quinases upstream LKB1 e CaMKK2. O resultado líquido é uma ativação sustentada e de alto nível da AMPK que é independente de alterações na relação real AMP:ATP celular.
• Mudança metabólica downstream — upregulação catabólica — A AMPK ativada fosforila um grande conjunto de efetores metabólicos que impulsionam o programa catabólico / gerador de energia: ACC (acetil-CoA carboxilase, nas Ser79 e Ser212) — aliviando a inibição da CPT-I pelo malonil-CoA e permitindo a entrada de ácidos gordos de cadeia longa nas mitocôndrias para β-oxidação; HSL (lipase sensível a hormonas) — aumentando a lipólise nos adipócitos; TBC1D1 — promovendo a translocação independente de insulina do GLUT4 e a captação de glucose no músculo esquelético; PGC-1α — promovendo a biogénese mitocondrial. O efeito de captação de glucose no músculo esquelético é o resultado funcional mais citado na investigação sobre a AMPK.
• Mudança metabólica downstream — supressão anabólica — A AMPK ativada suprime simultaneamente vias anabólicas / consumidoras de energia: a fosforilação da TSC2 e da Raptor inibe a mTORC1, suprimindo a síntese proteica e desencadeando a autofagia; a fosforilação da HMG-CoA redutase suprime a síntese de colesterol; a fosforilação da SREBP1c suprime a lipogénese hepática de novo; a fosforilação da PFKFB3 e da ACC suprime a síntese de glicogénio e de ácidos gordos. A combinação da upregulação catabólica / downregulação anabólica é a farmacologia canónica da AMPK.

O perfil farmacocinético do AICAR é amplamente favorável para uso em investigação — a biodisponibilidade oral é modesta mas funcional, a administração intraperitoneal em roedores produz uma exposição sistémica fiável em 30 minutos, e a meia-vida plasmática do ribosídeo parental é da ordem de 90 minutos (a meia-vida do metabolito intracelular ZMP é mais longa, sustentando a ativação da AMPK durante várias horas após uma dose única em bolus). Os protocolos típicos in-vivo em roedores utilizam 250–500 mg/kg administrados por via intraperitoneal diariamente; doses elevadas (1 g/kg) foram utilizadas em algumas investigações publicadas sobre fisiologia muscular. O trabalho in-vitro em culturas celulares utiliza tipicamente 0,5–2 mM em meio de crescimento.

Aplicações de Investigação Publicadas

O AICAR é utilizado em contextos de investigação laboratorial que estudam:

• Farmacologia da AMPK — o ativador de referência canónico — de longe, o pequeno molécula ativador da AMPK mais citado na literatura publicada; composto de referência padrão para qualquer nova investigação sobre a via da AMPK; composto de referência contra o qual todos os novos ativadores diretos da AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304, a classe da metformina) são comparados
• Sensibilidade à insulina e captação de glucose no músculo esquelético — o AICAR promove a translocação independente da insulina do GLUT4 e a captação de glucose no músculo esquelético através do eixo AMPK-TBC1D1; amplamente utilizado em investigação sobre diabetes tipo 2, reversão da resistência à insulina e flexibilidade metabólica do músculo esquelético
• Investigação sobre mimetismo do exercício e resistência — o quadro “AMPK e Agonistas PPARδ São Mimetizadores do Exercício” de Narkar et al. (2008,) continua a ser o artigo mais citado sobre o AICAR; protocolos publicados em roedores documentam aumento da resistência, conversão de fibras de contração lenta (Tipo I) e melhoria da capacidade oxidativa após 4 semanas de administração de AICAR em ratos sedentários, Cell) O quadro “AMPK e PPARδ Agonistas são Miméticos de Exercício” continua a ser o artigo mais citado sobre o AICAR; protocolos publicados em roedores documentam o aumento da resistência, a conversão de fibras de contração lenta (Tipo I) e a melhoria da capacidade oxidativa após 4 semanas de administração de AICAR em ratos sedentários
• Supressão da gliconeogénese e lipogénese hepáticas — O AICAR suprime a produção hepática de glucose através da fosforilação mediada pela AMPK de coativadores transcricionais (CRTC2, HNF4α); também suprime a lipogénese de novo hepática via fosforilação do SREBP1c; utilizado em investigação pré-clínica de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteatohepatite associada a disfunção metabólica (MASH)
• — o AICAR fosforila a ACC, alivia a inibição da CPT-I pelo malonil-CoA e impulsiona os ácidos gordos de cadeia longa para as mitocôndrias para β-oxidação; a intervenção farmacológica canónica para aumentar a oxidação de ácidos gordos em hepatócitos primários, cardiomiócitos e miotubos de músculo esquelético — O AICAR fosforila a ACC, alivia a inibição da CPT-I pelo malonil-CoA e direciona os ácidos gordos de cadeia longa para as mitocôndrias para β-oxidação; a intervenção farmacológica canónica para aumentar a oxidação de ácidos gordos em hepatócitos primários, cardiomiócitos e miotubos de músculo esquelético
• — muitas células cancerígenas apresentam lipogénese elevada (via SREBP1c) e sinalização mTORC1 elevada; o AICAR suprime ambos através da ativação da AMPK e tem sido investigado em investigação publicada sobre leucemia linfoblástica aguda (a indicação original histórica para a Acadesina), cancro da próstata, cancro da mama e outros modelos tumorais — muitas células cancerígenas apresentam lipogénese elevada (via SREBP1c) e sinalização mTORC1 aumentada; o AICAR suprime ambas através da ativação da AMPK e foi investigado em pesquisas publicadas sobre leucemia linfoblástica aguda (a indicação original histórica para a Acadesina), cancro da próstata, cancro da mama e outros modelos tumorais
• Investigação sobre autofagia e inibição do mTORC1 — O AICAR desencadeia a autofagia através da dupla fosforilação da TSC2 (Ser1387) e da Raptor (Ser792), ambas inibidoras do mTORC1; utilizado como intervenção farmacológica na investigação de indução de autofagia em conjunto com a rapamicina e modelos de privação nutricional
• Investigação sobre biogénese mitocondrial — O AICAR estimula a expressão e atividade da PGC-1α, aumentando a biogénese mitocondrial no músculo esquelético e no tecido adiposo castanho; complementar a MOTS-c (peptídeo derivado mitocondrial ativador da AMPK) em protocolos que exploram a redundância da via da AMPK
• Investigação sobre cardioproteção — a indicação clínica original; o AICAR tem sido utilizado em modelos de lesão de isquemia-reperfusão e no paradigma de cardioproteção em cirurgia cardíaca; a investigação pré-clínica continua apesar da não aprovação na Fase III

Para um contexto mais amplo sobre AMPK / NAD⁺ / compostos de investigação do eixo metabólico neste catálogo, consulte MOTS-c (peptídeo derivado mitocondrial ativador da AMPK — o análogo peptídico mais próximo), 5-Amino-1MQ (inibidor de NNMT; complementar NAD⁺(coenzima dinucleótido oxidada, substrato central do transporte de eletrões), e, NAD⁺ (transporte mitocondrial de ácidos gordos de cadeia longa). Explore a lista completa L-Carnitina (transporte mitocondrial de ácidos gordos de cadeia longa). Navegue na lista completa catálogo completo de peptídeos & compostos de investigação para compostos relacionados, ou consulte os compostos de investigação em longevidade e peptídeos de investigação para perda de gordura centrais.

Forças e Concentrações Disponíveis

A MedsBase disponibiliza AICAR num único tamanho de frasco liofilizado, calibrado para protocolos típicos de investigação in-vivo e de alto rendimento in-vitro. O frasco está disponível em formatos de embalagem de 10 ou 20 frascos:

O formato de frasco de 50 mg fornece uma unidade de dosagem conveniente para a maioria dos protocolos in-vivo em roedores publicados e suporta as concentrações de trabalho de 0,5–2 mM utilizadas na investigação de ativação de AMPK em cultura de células. A embalagem de 20 frascos é a compra mais económica por mg para protocolos de ciclo prolongado ou grandes coortes (dosagem crónica de 4–8 semanas, estudos de mimetismo de exercício com múltiplas coortes). Os investigadores devem determinar as faixas de dose específicas a partir da literatura revista por pares adequada ao protocolo.

Como Comparar — AICAR vs MOTS-c

AICAR e MOTS-c são os dois compostos de investigação ativadores de AMPK mais estudados neste catálogo, e ambos visam a via AMPK através de rotas mecanicamente distintas. O AICAR é uma pequena molécula permeável às células que mimetiza o AMP e ativa diretamente a AMPK na subunidade γ. O MOTS-c é um péptido derivado mitocondrial de 16 aminoácidos que se transloca para o núcleo sob stress metabólico e ativa a AMPK indiretamente através de um intermediário da via do folato / ciclo da metionina (aumento semelhante ao AICAR nos níveis celulares de AICAR / ZMP). Os dois compostos são mecanicamente complementares em investigação de combinação publicada, e a comparação ilustra um dos pares mais estudados de “pequena molécula vs péptido” na biologia da AMPK.

Para investigação focada na ativação direta e de alta magnitude da AMPK com a ferramenta de referência canónica de pequenas moléculas, o AICAR é o composto padrão. Para investigação focada na ativação da AMPK por peptídeos, sinalização derivada de mitocôndrias ou farmacologia de peptídeos no eixo da longevidade, MOTS-c é a ferramenta mais direcionada. Consulte também 5-Amino-1MQ para investigação poupadora de precursores do eixo NAD, SS-31 (Elamipretide) para investigação direcionada a mitocôndrias com ligação a cardiolipina, e NAD⁺ para suplementação direta do pool de NAD.

Armazenamento e Reconstituição

Antes da reconstituição: armazene os frascos liofilizados refrigerados a 2–8 °C na embalagem original para stock de trabalho a curto prazo. Para armazenamento a longo prazo, congele os frascos não abertos a −20 °C (estável ≥36 meses a −20 °C; ≥12 meses a 2–8 °C). O AICAR liofilizado é substancialmente mais estável do que a maioria dos peptídeos liofilizados porque o ribonucleosídeo de pequena molécula não tem ligações amida ou pontes dissulfeto para hidrolisar. Proteja da exposição prolongada à luz direta.

Procedimento de reconstituição: para o frasco de 50 mg, injete 1,0 mL de água bacteriostática, água estéril ou PBS estéril pela parede lateral do frasco — isto produz um stock de trabalho de 50 mg/mL (~193 mM). Para stocks de trabalho mais diluídos, 2,5 mL produzem 20 mg/mL (~77 mM), e 5,0 mL produzem um stock de trabalho de 10 mg/mL (~39 mM). O AICAR dissolve-se rapidamente com agitação suave à temperatura ambiente; um breve aquecimento a 37 °C acelera a dissolução se estiverem presentes cristais residuais de armazenamento a frio. Para trabalho in vitro com culturas celulares, o DMSO também é um solvente de reconstituição adequado (stock até 200 mM); dilua as soluções de trabalho em meio aquoso imediatamente antes do uso, visando uma concentração final de 0,5–2 mM no meio de crescimento. Uma vez reconstituído em tampão aquoso, armazene o frasco a 2–8 °C e use-o dentro de 30 dias. Proteja da luz. Descarte se aparecer turvação, partículas ou mudança de cor acentuada.

Perguntas Frequentes

O AICAR é um peptídeo?

Não. O AICAR é um análogo de ribonucleosídeo de purina de pequena molécula (MW 258,23 g/mol), não um péptido. Temos stock no nosso catálogo de péptidos de investigação, juntamente com 5-Amino-1MQ, NAD⁺ e L-Carnitina porque desempenha um papel complementar na investigação mitocondrial / metabólica / do eixo AMPK e é fornecido no mesmo formato de frasco liofilizado. A linha “Sequência” na tabela de especificações está marcada como 'n/a' por esta razão.

Qual é a diferença entre AICAR, Acadesina, AICA-Ribosídeo e ZMP?

AICAR, Acadesina, AICA-Ribosídeo, NSC 105823 e Z-Ribosídeo são todos o mesmo composto — cinco nomes diferentes para 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-D-ribofuranosídeo, o ribosídeo permeável à célula (CAS 2627-69-2). ZMP é um composto diferente — o monofosfato intracelular (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido), gerado pela adenosina quinase a partir do ribosídeo após a sua entrada na célula. O ZMP é o mimético de AMP que realmente ativa a AMPK; o próprio ribosídeo (AICAR) é o pró-fármaco permeável à célula. Os fornecedores de investigação vendem o ribosídeo porque é permeável à célula; o monofosfato (ZMP) não atravessa a membrana plasmática.

Por que é que o AICAR é chamado de “mimético do exercício”?

O artigo de Narkar et al. (2008) intitulado “AMPK e PPARδ Agonistas São Mimetizadores de Exercício” relatou que 4 semanas de administração de AICAR a ratos sedentários (500 mg/kg/d IP) produziram uma assinatura de expressão genética no músculo esquelético, um perfil de biogénese mitocondrial, uma mudança no tipo de fibra para fibras oxidativas de contração lenta (Tipo I) e um fenótipo de desempenho de resistência que imitou amplamente os efeitos da corrida voluntária em roda em ratos não tratados. A expressão “exercício num comprimido” tem origem neste artigo. O AICAR está na Lista de Substâncias Proibidas da WADA em parte devido a estes resultados de melhoria de desempenho. Cell O artigo “AMPK e PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics” relatou que 4 semanas de administração de AICAR a ratos sedentários (500 mg/kg/dia IP) produziram uma assinatura de expressão genética no músculo esquelético, um perfil de biogénese mitocondrial, uma mudança no tipo de fibra para fibras oxidativas de contração lenta (Tipo I) e um fenótipo de desempenho de resistência que imitou amplamente os efeitos da corrida voluntária em roda em ratos não tratados. A expressão “exercício num comprimido” deriva deste artigo. O AICAR está na Lista de Substâncias Proibidas da WADA em parte devido a estes resultados de melhoria de desempenho.

Quais são as faixas de dose publicadas que foram utilizadas em pesquisas com ratos e ratinhos?

A dose mais citada no protocolo para ratos é de 250–500 mg/kg IP diariamente, administrada durante 2–4 semanas. O protocolo de fenótipo de resistência de Narkar et al. utilizou 500 mg/kg/dia IP durante 4 semanas. Doses mais elevadas (até 1 g/kg) foram utilizadas em algumas investigações de fisiologia muscular. Os protocolos para ratos são semelhantes (250–500 mg/kg IP). O trabalho in vitro em cultura de células utiliza tipicamente 0,5–2 mM de AICAR no meio de crescimento. Os investigadores devem consultar a literatura primária (Narkar et al. 2008; Corton et al. 1995 artigo original sobre ativação da AMPK; Merrill et al. 1997 artigo sobre captação de glucose no músculo esquelético) para orientações específicas sobre dosagem em função da espécie, modelo e objetivo.

Qual é o estatuto regulamentar da AICAR segundo a WADA?

O AICAR / Acadesina está listado na Lista de Substâncias Proibidas da Agência Mundial Antidopagem (WADA) na classe S4.5 (Moduladores Hormonais e Metabólicos) e é proibido no desporto em qualquer momento — tanto durante competição como fora de competição. A base para esta proibição é a descoberta do fenótipo de resistência que imita o exercício. Os investigadores que realizam estudos em seres humanos com AICAR devem estar cientes deste estatuto (para além dos requisitos regulamentares para qualquer medicamento não aprovado). Para investigação laboratorial in vitro e in vivo em roedores, o estatuto da WADA é apenas informativo.

Como é que o AICAR se compara à metformina enquanto ativador da AMPK?

Tanto o AICAR como a metformina ativam a AMPK, mas através de vias ascendentes completamente diferentes. O AICAR (após conversão intracelular em ZMP) é um mimetizador de AMP que se liga ao domínio Bateman da subunidade γ da AMPK. A metformina é um Mimético de AMP que se liga ao domínio Bateman da subunidade γ da AMPK. A Metformina é um indirect Ativador de AMPK — inibe o complexo I mitocondrial, o que reduz o ATP e aumenta a razão AMP:ATP, ativando secundariamente a AMPK através do mecanismo natural de ligação ao AMP. Os dois compostos, portanto, exploram diferentes camadas da via da AMPK: o AICAR/ZMP contorna a necessidade de stress energético real, enquanto a metformina envolve o ramo natural de deteção de energia. Os novos ativadores diretos da AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304) ligam-se a um terceiro local (a bolsa alostérica da subunidade β/ADaM) e oferecem melhor seletividade de isoforma do que o AICAR ou a metformina.

O AICAR pode ser combinado com MOTS-c, NAD⁺, ou 5-Amino-1MQ em protocolos de investigação?

Sim — os quatro compostos visam nós sobrepostos mas mecanicamente distintos da biologia mitocondrial/AMPK/eixo NAD e são comumente combinados em investigações que visam dissociar a ativação direta da AMPK (AICAR) da ativação da AMPK da classe peptídica (MOTS-c), da poupança de precursores de NAD (5-Amino-1MQ), da suplementação direta do pool de NAD (NAD⁺). Reconstitua cada um separadamente primeiro para estabelecer estabilidade e precisão de concentração, e combine imediatamente antes de usar em vez de armazenar conjuntamente os frascos reconstituídos. As combinações mais publicadas são AICAR + metformina (ativação dupla da AMPK, ramos ascendentes diferentes) e AICAR + rapamicina (inibição dupla da mTORC1, mecanismos diferentes).

Por que a Acadesina não obteve aprovação clínica?

A Acadesina (o nome de ensaio clínico para AICAR) completou dois grandes ensaios de Fase III para cardioproteção em cirurgia de bypass da artéria coronária (CABG) na década de 1990. Os ensaios não demonstraram reduções estatisticamente significativas no endpoint composto primário (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, morte cardiovascular), e o programa de desenvolvimento foi descontinuado. O AICAR permanece um composto de ferramenta de investigação em vez de um fármaco aprovado, embora vários grupos académicos tenham continuado a investigar o paradigma de cardioproteção e a farmacologia mais ampla da via da AMPK.

Outros Compostos de Investigação para AMPK e Investigação Metabólica

• MOTS-c — Peptídeo derivado mitocondrial ativador de AMPK — análogo peptídico mecanicamente mais próximo
• 5-Amino-1MQ — Inibidor seletivo de NNMT — abordagem complementar de poupança de precursores de NAD
• NAD⁺ — Coenzima dinucleótido oxidada — investigação de suplementação direta da pool de NAD
• SS-31 (Elamipretide) — Peptídeo mitocondrial direcionado à cardiolipina
• L-Carnitina — Transportador mitocondrial de ácidos gordos de cadeia longa — molécula pequena companheira
• Água BAC (Água Bacteriostática) — Necessário para reconstituir qualquer frasco liofilizado — diluente estéril, conservado com 0,9% de álcool benzílico

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