HMG (Human Menopausal Gonadotropin / Menotropina) — Grau de Investigação

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O Que É HMG (Menotropina)?

HMG — Gonadotropina Menopáusica Humana, também conhecida como menotropina (CAS 61489-71-2) — é uma preparação de glicoproteína-hormonal derivada da urina contendo quantidades iguais de atividade biológica de LH (hormona luteinizante) e FSH (hormona folículo-estimulante), padronizada em 75 UI de cada por frasco. É purificada por cromatografia de troca iónica e filtração em gel a partir da urina coletada de mulheres pós-menopáusicas, que têm uma produção naturalmente elevada de gonadotrofinas hipofisárias (LH e FSH tipicamente 50–100+ mIU/mL cada) devido à perda da inibição por retroalimentação negativa ovariana que acompanha a menopausa.

O termo “menopáusica” no nome refere-se a esta fonte: a urina pós-menopáusica é a fonte natural mais concentrada de LH e FSH disponível para purificação em escala industrial, e a hMG tem sido produzida a partir desta fonte desde o início dos anos 1960 (a preparação original Pergonal desenvolvida por Cesare Serono). O refinamento composicional da hMG evoluiu substancialmente ao longo das décadas — as preparações anteriores tinham rácios LH:FSH altamente variáveis e cargas significativas de impurezas proteicas; as preparações modernas (a base do nosso material de grau de investigação) são padronizadas em 75:75 UI de atividade biológica por frasco com ≥99% de pureza por HPLC.

A hMG é a ferramenta farmacológica canónica de gonadotrofinas duplas. Enquanto a HCG ativa seletivamente o LHCGR, enquanto o LH puro (Luveris recombinante) ativa seletivamente o LHCGR com meia-vida fisiológica, enquanto a FSH pura (Gonal-F / Puregon recombinante) ativa seletivamente o FSHR, a hMG ativa ambos os recetores simultaneamente numa razão fixa de 1:1. Os dois recetores são expressos em diferentes populações celulares dentro da gónada — LHCGR nas células de Leydig / células da teca / granulosa luteinizada / corpo lúteo; FSHR nas células de Sertoli / granulosa mural — portanto, a ativação dupla produz um estímulo fisiológico completo de gonadotrofinas que imita mais de perto a produção hipofisária endógena do meio do ciclo do que qualquer um dos recetores ativado isoladamente.

Um nuance relevante para investigação: copurificação de HCG. Análises composicionais publicadas de preparações de hMG derivadas da urina relatam que a maior parte da atividade biológica mediada pelo recetor de LH in vivo é na verdade atribuível a vestígios de HCG copurificados da urina pós-menopáusica — aproximadamente 95% da atividade biológica mediada pelo recetor de LH por algumas análises (Wolfenson et al., 2005). Isto porque a HCG e o LH se ligam ao mesmo LHCGR com afinidade semelhante, mas a HCG tem uma meia-vida plasmática de 33–37 h em comparação com ~20 min do LH, portanto, mesmo pequenas quantidades de HCG dominam o sinal cumulativo equivalente ao LH in vivo. Isto é parte da razão pela qual a hMG produz estimulação sustentada das células de Leydig apesar da atividade “LH” nominal do próprio LH ser de curta duração. Para protocolos de investigação onde esta distinção é relevante (farmacologia de LH puro vs sinal misto de LH contaminado com HCG), o LH recombinante (Luveris) é a ferramenta mais limpa; para protocolos onde a ativação dupla de LHCGR + FSHR numa razão fisiológica de 1:1 é o objetivo, a hMG é a referência canónica.

Mecanismo de Ação — Ativação Dupla de LHCGR + FSHR

O mecanismo da hMG é a soma dupla das suas duas atividades componentes, ambas bem caracterizadas na farmacologia endócrina:

• LH (e HCG copurificada) → ativação de LHCGR — O componente LH (e o vestígio de HCG que copurifica da urina pós-menopáusica) liga-se ao recetor LH/CG nas células de Leydig (testículo) e células da teca / granulosa / luteais (ovário). O acoplamento Gs aumenta o cAMP, ativa a PKA, regula positivamente o transporte de colesterol mediado por StAR para as mitocôndrias e induz as enzimas esteroidogénicas CYP11A1 / CYP17A1 / 3β-HSD / 17β-HSD — impulsionando a biossíntese de novo de testosterona (masculino) ou androstenediona (feminino).
• FSH → ativação de FSHR — O componente FSH liga-se ao recetor FSH nas células de Sertoli (testículo) e células da granulosa mural (ovário). O FSHR também é acoplado a Gs, mas o seu programa a jusante é distinto: nas células de Sertoli, a ativação de FSHR impulsiona a proteína de ligação a andrógenos (ABP), a inibina B e o programa de suporte estrutural que sustenta a espermatogénese; nas células da granulosa, a ativação de FSHR impulsiona a CYP19A1 (aromatase), convertendo andrógenos derivados das células da teca em estrogénios, e promove a maturação folicular através das fases antral e pré-ovulatória.
• Modelo combinado de duas células e duas gonadotrofinas — O quadro endócrino clássico. No testículo masculino, as células de Leydig estimuladas por LH produzem testosterona, que difunde para as células de Sertoli adjacentes onde a proteína de ligação a andrógenos induzida por FSH e a maquinaria metabólica das células de Sertoli a convertem no microambiente de alta testosterona intratesticular que a espermatogénese requer. No ovário feminino, as células da teca estimuladas por LH produzem andrógenos, que difundem para as células da granulosa adjacentes onde a aromatase induzida por FSH os converte em estrogénios. O modelo de duas células e duas gonadotrofinas é o quadro canónico, e a hMG é a ferramenta farmacológica canónica para envolver ambas as metades simultaneamente.
• Dessensibilização de recetores e taquifilaxia — Tanto o LHCGR como o FSHR sofrem dessensibilização mediada por arrestina após exposição sustentada a agonistas. A dosagem repetida de hMG em doses elevadas pode produzir downregulation de recetores — um fenómeno bem documentado na investigação publicada sobre farmacologia de gonadotrofinas relevante para protocolos de dosagem crónica.
• Feedback hipotálamo-hipofisário — Tal como com a HCG, a produção de esteroides gonadais induzida pela hMG retroalimenta o hipotálamo e a hipófise para suprimir a secreção endógena de GnRH e LH/FSH. No contexto da investigação sobre supressão do eixo HPG (substituição de testosterona, exposição a AAS, antagonismo farmacológico do GnRH), a hMG contorna o bloqueio hipotálamo-hipofisário atuando diretamente nos recetores gonadais — preservando simultaneamente a função das células de Leydig (lado LH) e a função de suporte das células de Sertoli/espermatoquinese (lado FSH), o que distingue a hMG dos protocolos com HCG pura neste contexto de investigação.

O perfil farmacocinético da hMG reflete amplamente o dos seus componentes: a atividade da FSH persiste com uma meia-vida terminal de 30–40 h, a atividade equivalente à LH é dominada pela HCG de longa meia-vida co-purificada (33–37 h), e a preparação combinada produz uma estimulação dual de gonadotropinas sustentada durante 24–72 h por dose. A dosagem típica em protocolos de investigação é de 75–225 UI por via subcutânea diariamente em investigação com roedores ou sujeitos humanos — equivalente a 1–3 frascos da concentração de 75 UI.

Aplicações de Investigação Publicadas

A hMG é utilizada em contextos de investigação laboratorial que estudam:

• Farmacologia das gonadotropinas — a referência canónica de dupla ativação de recetores — agonista duplo de LHCGR + FSHR mais citado na investigação publicada sobre gonadotropinas; composto de referência padrão para distinguir sinalização de gonadotropinas apenas LH vs apenas FSH vs combinada
• Investigação sobre indução da espermatogénese — em modelos de hipogonadismo hipogonadotrópico em roedores, a hMG (com ou sem suplementação de HCG) é a ferramenta canónica para induzir espermatogénese, restaurando tanto a produção de testosterona pelas células de Leydig como o suporte de FSH pelas células de Sertoli; o ciclo padrão em protocolos de investigação é de 75–150 UI por via subcutânea três vezes por semana durante 6–24 meses em investigação translacional clínica
• Investigação sobre estimulação ovárica em mulheres — a ferramenta histórica fundamental da investigação em fertilização in vitro; a hMG promove o desenvolvimento folicular até às fases antral e pré-ovulatória em protocolos publicados de indução da ovulação, tipicamente combinada com HCG como desencadeador da ovulação; amplamente utilizada em investigação sobre síndrome do ovário poliquístico (SOP), infertilidade inexplicada e tecnologias de reprodução assistida
• Investigação do modelo de duas células e duas gonadotropinas — o quadro canónico da farmacologia da esteroidogénese gonadal; o hMG é a ferramenta padrão para ativar ambas as metades do modelo simultaneamente; a investigação publicada sobre co-cultura de Sertoli-Leydig e co-cultura de teca-granulosa utiliza hMG para recapitular o estímulo fisiológico dual-receptor
• Investigação sobre supressão-recuperação do eixo HPG — em modelos de investigação publicados onde o LH/FSH endógeno foi suprimido (por testosterona exógena, exposição a AAS ou antagonismo de GnRH), o hMG preserva tanto a função das células de Leydig como a função das células de Sertoli através da ativação direta dos recetores gonadais — distinguindo-se dos protocolos apenas com HCG que preservam apenas a função do lado do LH e arriscam a atrofia das células de Sertoli
• Farmacologia comparativa vs LH puro / FSH puro / HCG — as comparações publicadas frente a frente de hMG vs LH recombinante (Luveris), FSH recombinante (Gonal-F / Puregon), HCG recombinante (Ovidrel) e várias combinações são extensas; o hMG é a referência mista 1:1 derivada da urina contra a qual todas estas são comparadas
• Desenvolvimento folicular e biologia das células da granulosa — a investigação publicada sobre cultura folicular ex-vivo e células da granulosa primárias utiliza hMG para impulsionar simultaneamente a produção de androgénios pelas células da teca e a indução da aromatase nas células da granulosa — o estímulo in-vitro mais fisiologicamente relevante disponível
• Biologia do corpo lúteo — a ativação sustentada do LHCGR pelo componente LH (e HCG co-purificado) mantém a função do corpo lúteo e a produção de progesterona; utilizado em investigação sobre a fase lútea e a transição lúteo-placentária

Para um contexto mais amplo sobre os peptídeos de investigação do eixo HPG e do sistema reprodutivo neste catálogo, consulte HCG (Gonadotropina Coriónica Humana) (agonista puro do LHCGR — comparação direta; atividade apenas do lado do LH), Kisspeptina-10 (o agonista Kiss1R hipotalâmico a montante — impulsiona a pulsatilidade endógena do GnRH), PT-141 (Bremelanotide) (farmacologia dos recetores da melanocortina — investigação sobre função sexual), e Acetato de Oxitocina (hormona peptídica da hipófise posterior). Navegue pelo completo catálogo completo de peptídeos & compostos de investigação.

Forças e Concentrações Disponíveis

A MedsBase tem HMG (menotropina extraída da urina) num único frasco liofilizado com uma força calibrada para a unidade de bioatividade padrão 1:1 LH:FSH. O frasco está disponível em formatos de embalagem de 10 ou 20 frascos:

O frasco de 75:75 UI é a unidade de dose de referência internacional e o formato utilizado em praticamente toda a investigação e prática clínica de gonadotropina publicada. A dosagem de múltiplos frascos (150 UI, 225 UI por administração) é padrão para protocolos de dose mais elevada. A embalagem de 20 frascos é a compra mais económica por UI para protocolos de ciclo prolongado ou multi-coorte.

Como Compara — HMG vs HCG

HCG e hMG são as duas preparações de gonadotropina derivadas da urina neste catálogo, e elas têm como alvo o sistema de recetores de gonadotropina de formas mecanicamente distintas. O HCG é um puro agonista do recetor LH/CG — ativação apenas das células de Leydig / células da teca. O hMG é a dupla Preparação de LH + FSH — ativa simultaneamente ambas as partes do modelo de duas células e duas gonadotropinas. A escolha entre eles na investigação depende de o protocolo necessitar apenas de ativação do lado do LH ou de uma ativação combinada do lado do LH + FSH.

Para investigação focada na ativação dual de LHCGR + FSHR, indução de espermatogénese ou o modelo canónico de duas células e duas gonadotropinas, o hMG é o composto de referência padrão. Para investigação focada na estimulação exclusiva das células de Leydig, desencadeamento da ovulação ou farmacologia específica de LHCGR de HCG, HCG é a ferramenta mais direcionada. Consulte também Kisspeptina-10 para investigação upstream de Kiss1R / pulsatileidade de GnRH.

Armazenamento e Reconstituição

Antes da reconstituição: armazenar frascos liofilizados refrigerados a 2–8 °C na embalagem original para stock de trabalho a curto prazo. Para armazenamento a longo prazo, congelar frascos não abertos a −20 °C (estável ≥36 meses a −20 °C; ≥18 meses a 2–8 °C). O bolo liofilizado é estabilizado com manitol ou lactose e é razoavelmente tolerante à exposição breve à temperatura ambiente durante o manuseio, mas deve ser devolvido à refrigeração prontamente. Proteger da luz.

Procedimento de reconstituição: para cada frasco de 75 IU, injetar 1,0 mL de água bacteriostática pela parede lateral do frasco (não diretamente sobre o bolo liofilizado) — isto produz um stock de trabalho de 75 IU de LH + 75 IU de FSH por mL. Para protocolos de investigação que necessitam de concentrações mais elevadas (pooling de vários frascos para doses únicas mais elevadas), reconstituir 2–3 frascos com o mesmo total de 1,0 mL de diluente para obter 150–225 IU/mL. Agitar suavemente para dissolver — não agitar vigorosamente, não usar vortex. A mistura de alto cisalhamento dissocia os heterodímeros α/β de ambos os componentes de LH e FSH e destrói a bioatividade dos recetores de gonadotropina. O bolo de liofilização à base de manitol normalmente dissolve-se em 30–60 segundos com agitação suave.

Regras críticas de armazenamento para material reconstituído: uma vez reconstituído, armazenar a 2–8 °C e utilizar dentro de 30 dias. Não congelar hMG reconstituído — os ciclos de congelação-descongelação dissociam os heterodímeros α/β da LH e FSH (a mesma restrição físico-química que a HCG) e destroem irreversivelmente a bioatividade. Proteger da luz. Descartar se aparecer turvação, partículas ou alteração marcada da cor. Para protocolos de investigação que requeiram múltiplas alíquotas, preparar alíquotas no momento da reconstituição e armazenar separadamente a 2–8 °C em vez de congelar.

Perguntas Frequentes

Qual é a diferença entre HMG e HCG?

HCG é um agonista puro do recetor LH/CG — uma única hormona glicoproteica (CAS 9002-61-3) que se liga e ativa apenas o LHCGR nas células de Leydig / teca / granulosa / luteais. A hMG é uma mistura 1:1 de bioatividade de LH e FSH — hormonas glicoproteicas distintas (CAS combinado 61489-71-2) que se ligam tanto ao LHCGR (lado da LH) como ao FSHR (lado da FSH). A consequência clínica e de investigação é que a hMG produz uma estimulação dual do recetor que envolve ambas as metades do modelo de duas células e duas gonadotropinas (Leydig + Sertoli nos homens; teca + granulosa nas mulheres), enquanto a HCG produz apenas uma estimulação de recetor único do lado do LHCGR.

O que é a co-purificação de HCG na hMG e por que é importante para a investigação?

Análises composicionais publicadas de preparações de hMG derivadas da urina relatam que aproximadamente 95% da bioatividade mediada pelo recetor de LH in vivo é na verdade atribuível a vestígios de HCG co-purificados da urina pós-menopausa, em vez de à própria LH (Wolfenson et al., 2005). Isto porque a HCG e a LH se ligam ao mesmo LHCGR com afinidade semelhante, mas a HCG tem uma meia-vida plasmática de 33–37 h contra ~20 min da LH — por isso, mesmo pequenas quantidades de HCG co-purificada dominam o sinal cumulativo equivalente a LH in vivo. Para protocolos de investigação onde esta distinção é importante (por exemplo, comparar a farmacologia de LH pura vs sinal misto de LH contaminado com HCG), a LH recombinante (Luveris) é a ferramenta mais limpa. Para protocolos onde a ativação dual de LHCGR + FSHR numa proporção fixa de 1:1 é o objetivo, a hMG é a referência canónica.

Por que é que a hMG é obtida da urina de mulheres pós-menopáusicas?

As mulheres pós-menopáusicas perdem a inibição por feedback negativo ovariano do eixo hipotálamo-hipófise, o que aumenta drasticamente a produção de LH e FSH pela hipófise — os valores típicos de LH e FSH séricos pós-menopáusicos são de 50–100+ mIU/mL cada, uma ordem de magnitude superior aos valores pré-menopáusicos. Ambos os hormônios são então eliminados pelos rins na urina de forma concentrada. A urina pós-menopáusica coletada é, portanto, a fonte natural mais concentrada de LH + FSH para extração em escala industrial. A indústria de hMG foi construída com base nessa percepção no início dos anos 1960 (Pergonal foi a preparação original da Serono) e continua até hoje, embora grande parte do mercado clínico tenha migrado para preparações recombinantes de LH puro e FSH puro.

Quais intervalos de dose publicados foram utilizados em pesquisa?

O uso em protocolos de pesquisa de dose única é tipicamente de 75–225 UI SC por administração (1–3 frascos da concentração de 75 UI), com dosagem 3×/semana ou diária em protocolos crônicos. Protocolos de indução da espermatogênese em pesquisas publicadas sobre hipogonadismo hipogonadotrópico geralmente usam 75–150 UI 3×/semana por 6–24 meses em combinação com HCG (o HCG fornece estimulação adicional das células de Leydig). Protocolos de cultura in vitro de células de Sertoli ou células da granulosa geralmente usam 1–10 UI/mL em meio de crescimento. Os pesquisadores devem consultar a literatura primária apropriada para a espécie, modelo e endpoint.

Qual é a diferença entre hMG e FSH recombinante puro (Gonal-F / Puregon)?

O FSH recombinante puro (follitropina alfa / Gonal-F; follitropina beta / Puregon; produzido em células CHO a partir de cDNAs clonados de FSH α e β) contém apenas Atividade biológica de FSH — sem LH, sem HCG. O hMG contém atividade biológica de LH e FSH na proporção de 1:1 (além de traços de HCG). Para protocolos de pesquisa que necessitam de ativação pura do FSHR isolada da sinalização do LHCGR, o FSH recombinante é a ferramenta correta. Para protocolos que necessitam de ativação dual combinada em proporção fisiológica, o hMG é a ferramenta correta. Ensaios publicados de comparação direta em pesquisas de estimulação ovariana compararam os dois com endpoints de desenvolvimento folicular amplamente equivalentes, mas com perfis de resposta ao estradiol sutilmente diferentes (o hMG tende a produzir estradiol ligeiramente mais alto no meio do ciclo devido ao substrato androgênico do lado do LH que fornece para a aromatase das células da granulosa).

Por que o hMG reconstituído não pode ser congelado?

A mesma razão que o HCG — tanto o LH quanto o FSH são heterodímeros de duas subunidades não covalentemente associadas (α + β cada). A interação α/β é estável no liofilizado (sem água para perturbar a interação) e estável em solução aquosa refrigerada a 2–8 °C (a cinética de dissociação é lenta em baixa temperatura). Mas a formação de cristais de gelo durante o congelamento separa fisicamente as subunidades, e elas se reassociam de forma ineficiente após o descongelamento. O resultado é que o hMG congelado e descongelado retém uma grande fração de imunorreatividade, mas perde uma grande fração de atividade biológica. O hMG liofilizado pode ser congelado e é estável a −20 °C; o hMG reconstituído não pode.

Qual é o status regulatório da WADA para o hMG?

O hMG / menotropina está na Lista de Substâncias Proibidas da Agência Mundial Antidopagem (WADA) na classe S2 (Hormônios Peptídicos, Fatores de Crescimento, Substâncias Relacionadas e Miméticos). É proibido em todos os momentos — tanto em competição quanto fora de competição — para atletas masculinos. Pesquisadores que realizam pesquisas com seres humanos usando hMG precisam estar cientes desse status regulatório. Para pesquisas in vitro em laboratório e in vivo em roedores, o status da WADA é apenas informativo.

Como este hMG de grau de pesquisa se compara com as preparações clínicas de marca (Menopur, Menogon, Repronex)?

As preparações clínicas de marca são menotropina extraída da urina (Menopur, Menogon, Repronex; a preparação histórica Pergonal foi amplamente descontinuada) embaladas sob vários SKUs de fabricantes para uso clínico em tecnologias de reprodução assistida. O hMG de grau de pesquisa fornecido aqui é a mesma preparação extraída da urina com pureza ≥99% em HPLC, fornecida sem rótulo para uso clínico e destinada apenas para pesquisa laboratorial. Pesquisadores que buscam menotropina para uso clínico devem obtê-la através de uma cadeia de suprimentos clínica; pesquisadores que buscam material de grau de pesquisa para farmacologia de receptores in vitro, trabalho in vivo em roedores ou outras aplicações laboratoriais podem usar o material fornecido aqui.

O hMG pode ser combinado com HCG, Kisspeptina-10 ou testosterona em protocolos de pesquisa?

Sim — esses compostos visam diferentes camadas do eixo HPG e são comumente combinados em pesquisas publicadas. As combinações mais publicadas são hMG + HCG (o protocolo clínico e de pesquisa padrão para indução da espermatogênese em modelos de hipogonadismo hipogonadotrópico — o hMG fornece suporte do lado do FSH, o HCG adicional fornece estimulação suplementar do lado do LH); hMG + Kisspeptina-10 (dissecção a montante + a jusante — a kisspeptina impulsiona o GnRH endógeno enquanto o hMG fornece estimulação gonadal direta); hMG + testosterona exógena (para pesquisas de recuperação de supressão do HPG, onde a testosterona suprime o LH/FSH endógeno e o hMG contorna a supressão agindo diretamente na gônada). Reconstitua cada um separadamente e siga as regras de armazenamento específicas de cada composto — nem o hMG nem o HCG devem ser congelados reconstituídos.

Outros Peptídeos de Pesquisa para Pesquisa do Eixo HPG e Reprodutiva

• HCG (Gonadotropina Coriónica Humana) — Agonista puro do recetor LH/CG — comparação direta; atividade apenas no lado LH
• Kisspeptina-10 — Agonista hipotalâmico Kiss1R — regulador do eixo HPG a montante, impulsiona a pulsatileidade do GnRH
• PT-141 (Bremelanotide) — Agonista do recetor Melanocortina-4 — investigação sobre função sexual
• Acetato de Oxitocina — Nonapeptídeo da hipófise posterior — investigação sobre reprodução e ligação social
• Tesamorelin — Análogo do GHRH — eixo endócrino diferente, frequentemente coestudado
• Água BAC (Água Bacteriostática) — Necessário para reconstituir qualquer frasco liofilizado — diluente estéril, conservado com 0,9% de álcool benzílico

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