AOD-9604 (Анти-затлъстяващ препарат 9604 / Tyr-hGH 177-191)

📦 Всяка поръчка е покрита от нашата Политика за повторна изпратка — ако вашата пратка не пристигне в рамките на 20 работни дни, ние я изпращаме отново.

Какво е AOD-9604?

AOD-9604 (“Anti-Obesity Drug 9604”; CAS 221231-10-3) е синтетичен 16-аминокиселинен пептид, разработен от Metabolic Pharmaceuticals Ltd в Университета Монаш в Мелбърн, Австралия, започвайки от края на 1990-те години. Той е стабилизиран аналог на C-терминалния липолитичен фрагмент на естествения човешки растежен хормон (остатъци 177–191), към който е добавена N-терминална тирозин за забавяне на амино-терминалната протеолитична деградация. Последователност Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe (YLRIVQCRSVEGSCGF), с естествения дисулфиден мост Cys182–Cys189 на родителския hGH запазен като Cys7–Cys14 в рамките на номерацията на фрагмента. Молекулно тегло 1815.1 g/mol, емпирична формула C₇₈H₁₂₃N₂₃O₂₃S₂.

Фармакологичната логика зад AOD-9604 е един от най-ясните примери за структура-функционална дисекция в изследванията на пептиди на HGH. Естественият пълноразмерен човешки растежен хормон (191 аминокиселини) има поне две различни биологични активности: ефекти, насърчаващи растежа / анаболични ефекти (опосредвани чрез рецептора за GH, JAK2/STAT5 сигнализиране и последващо производство на IGF-1) и липолитични / антилипогенни ефекти (опосредствано чрез отделен, недостатъчно изследван механизъм, който не изисква ангажиране на GH-рецептора). Хипотезата на групата от Monash беше, че липолитичната активност е кодирана в C-терминалния регион на молекулата — и че синтетичен пептид, обхващащ само този регион, може да запази мастно-мобилизиращата активност, като загуби активността, свързана с растежната ос. Това се оказа вярно в публикувани in vitro и изследвания върху гризачи: фрагментът 176–191 запазва липолитична и антилипогенна активност в култури на адипоцити и модели на мишки с индуцирано затлъстяване (DIO), но не се свързва с GHR, не активира JAK2/STAT5 и не индуцира IGF-1.

AOD-9604 премина през множество клинични изследвания фаза I и фаза II в началото и средата на 2000-те години, като кулминация беше 28-седмично изследване фаза IIb върху затлъстяване (~500 пациента), завършено през 2007 г. от Metabolic Pharmaceuticals. Изследването не постигна основната си цел за отслабване, и програмата за разработка на лекарство за затлъстяване беше прекратена. AOD-9604 впоследствие навлезе на пазара на изследователски пептиди и нерегулирани хранителни добавки, където остава един от най-цитираните “пептиди за отслабване” в неклиничната литература. Съединението запазва изследователска полезност като каноничен фармакологичен инструмент за изследване на липолиза, независима от GHR, биологията на C-терминалния фрагмент на hGH и структура-функционалната основа на многобройните активности на HGH.

Бележка за номенклатурата: AOD-9604 и “HGH Фрагмент 176-191” често се използват взаимозаменяемо на пазара на доставчици и изследователски пептиди. Строго погледнато, AOD-9604 (CAS 221231-10-3) е аналогът, разработен от Metabolic Pharmaceuticals, стабилизиран в N-терминалния Tyr. “HGH Fragment 176-191” (CAS 66004-57-7 според някои източници) е по-старият, нестабилизиран фрагмент hGH 177–191, от който е получен AOD-9604. И двете споделят една и съща аминокиселинна последователност YLRIVQCRSVEGSCGF в много препарати от доставчици — но обозначението AOD-9604 конкретно идентифицира регистрираното изследователско съединение на Metabolic Pharmaceuticals. Изследователите трябва да консултират сертификата за анализ (COA), за да потвърдят към коя форма съответства дадена партида от доставчик.

Механизъм на действие — Липолиза, независима от GHR

Механизмът на AOD-9604 е сред най-обсъжданите в изследванията на HGH пептиди:

• Липса на свързване с GH рецептора — Повърхността за свързване на GHR на естествения hGH се съдържа в N-терминалната половина на молекулата (регион на остатъци 1–120), който липсва във фрагмента AOD-9604 / 176–191. В резултат на това AOD-9604 НЕ се свързва с рецептора за растежен хормон (GHR), НЕ активира сигнализирането JAK2/STAT5, НЕ индуцира чернодробно производство на IGF-1 и НЕ причинява ефектите за стимулиране на растежа, хондроцитите или инсулиновата контрарегулация на родителската HGH 191AA молекула. Това е определящото отрицателно фармакологично свойство и основата за изследователската полезност на AOD-9604 като инструмент за изолиране на липолитичната ос.
• Сигнализиране чрез β3-адренергични рецептори (хипотетизирано) — Водещата механистична хипотеза за липолитичната активност на AOD-9604 е, че той ангажира β3-адренергичния рецептор (ADRB3) върху адипоцитите, или директно като алостеричен модулатор, или чрез междинен път. Публикувани in vitro изследвания демонстрират, че липолитичният ефект на AOD-9604 е отслабен от β3-адренергични антагонисти, което подкрепя хипотезата за β3-AR, въпреки че директното свързване на AOD-9604 / β3-AR не е окончателно демонстрирано в радио-лигандни тестове. Механизмът остава недостатъчно изследван — характеристика, която изследователите трябва да имат предвид при интерпретиране на публикуваните резултати за AOD-9604.
• Активиране на хормоночувствителна липаза (HSL) — След ангажиране на рецептора, AOD-9604 е докладван да активира хормоночувствителната липаза на адипоцитите чрез PKA-опосредвана фосфорилация (каноничният път за активиране на липолизата), като стимулира хидролизата на триглицериди в глицерол и свободни мастни киселини. Увеличаването на освобождаването на свободни мастни киселини в кръвта е документирано в публикувани in vivo изследвания върху гризачи след администрация на AOD-9604.
• Антилипогенна активност — Освен че стимулира липолизата, AOD-9604 е известен с това, че потиска de novo липогенезата в култивирани адипоцити — намалявайки активността на ацетил-КоА карбоксилазата (ACC) и синтазата на мастни киселини (FAS) в диференциационни тестове с 3T3-L1 клетки. Комбинираният ефект на повишена липолиза и потисната липогенеза е класичната “мобилизация на мазнините” фармакология, за която е бил проектиран оригиналният Metabolic-Pharmaceuticals програма.
• Изследвания върху хрущяла/остеоартрит (вторична индикация) — След провала на програмата за затлъстяване, AOD-9604 беше пренасочен за оценка в изследвания на остеоартрит, с хипотезата, че хондропротективните ефекти на родителския hGH може частично да се запазят в C-терминалния фрагмент. Публикувани in vitro и малки животни изследвания са отчетли хондроцитозащитни ефекти, въпреки че нито едно голямо клинично изпитване в тази индикация не е завършено.
• Проблемът с 4-минутния полуживот — Плазменият полуживот на AOD-9604 е приблизително 4 минути, причинен от бърза амино-терминална протеолитична фрагментация, въпреки стабилизацията на N-терминалния Tyr. Този много кратък фармакокинетичен профил е една от водещите хипотези защо фаза IIb изпитването за затлъстяване не постигна крайните точки за отслабване — фрагментът се разгражда преди достатъчно рецепторно излагане да се натрупа в целевата мастна тъкан при веднъж дневна подкожна доза. По-нови изследователски пептиди, които насочват същата липолитична ос биология с по-дълъг полуживот (модифицирани hGH фрагменти с PEG стабилизация, фрагмент-Fc фузионни протеини), са в по-ранни фази на изследване и не са търговски достъпни.

Комбинацията от механистично чисто разединяване на GHR и разочароващ in vivo полуживот прави AOD-9604 полезен изследователски инструмент с ясна фармакологична история, но документирано транслационно ограничение. Публикуваните изследователски дози при гризачи обикновено са 100–1000 µg/kg/ден подкожно, като горният край на този диапазон се използва за преодоляване на краткия полуживот чрез насищане на клирънса. В клетъчни култури се използват микромоларни концентрации поради краткия биологичен полуживот на фрагмента в културалната среда.

Публикувани изследователски приложения

AOD-9604 се използва в лабораторни изследователски контексти, които изследват:

• Фармакология на GHR-разединена липолиза — класически изследователски инструмент за изучаване на липолитичната/антилипогенна активност на C-терминалния hGH фрагмент изолиран от GH-ос сигнализацията; стандартен референтен състав за всяко ново изследване на hGH фрагменти само за “отслабване на мазнините”
• Изследвания на структура-функция на HGH — AOD-9604 е един от най-чистите примери за фармакологично изследване на структура-функция на многокомпонентната молекула на хормона на растежа (HGH); използван в публикувани изследвания, които картират липолитичните остатъци на естествения HGH
• Изследвания върху биологията на адипоцитите и липолизата — стимулира липолизата в култивирани 3T3-L1 и първични адипоцитни препарати; използван в изследвания върху регулирането на хормон-чувствителната липаза в адипоцитите, ремоделирането на липидните капки и биологията на кафявите/бежевите адипоцити
• Фармакология на β3-адренергичния рецептор (непряка) — зависимостта на AOD-9604 от β3-AR (в някои публикувани изследвания) го прави полезен като непряк сонда за β3-AR-свързаните пътища на липолиза, наред с директните агонисти на β3-AR (CL-316,243, мирабегрон)
• Изследвания върху затлъстяване, индуцирано от диета (DIO) при гризачи — публикувани протоколи за дозиране за 4–8 седмици (100–1,000 µg/kg/d подкожно) при DIO мишки и плъхове са отчетени като намаляващи мастната маса без ефект върху мускулната маса или нивата на IGF-1; стандартен изследователски инструмент за “само липолитичния” компонент на фармакологията за отслабване
• Изследвания върху хрущяла/хондроцити — използван в публикувани in-vitro модели на хондроцити и малки животни с остеоартрит за оценка на хондропротективния ефект; вторично изследователско показание след прекратяването на програмата за затлъстяване
• Сравнителна фармакология срещу HGH 191AA и HGH фрагмент 176-191 — публикувани директни сравнения на AOD-9604 с пълноцепест HGH и нестабилизирания фрагмент 176-191 характеризират диференциалното свързване с GHR, индукцията на IGF-1 и липолитичните профили; AOD-9604 се намира в края на спектъра “само липолитичен, без растеж”
• Изследвания върху стабилността в плазмата и устойчивостта към протеази — времето на полуразпад от 4 минути прави AOD-9604 полезен референтен съединение за изследвания на устойчивост към протеази; по-нови модифицирани аналози (PEG-стабилизирани, фрагмент-Fc фузии, алтернативни N-терминални модификации) се сравняват с AOD-9604 в ранните фази на изследователски разработки

За по-широк контекст относно пептидите за изследване на HGH-оста и отслабване в този каталог, вижте HGH Фрагмент 176-191 (нестабилизираният родителски фрагмент — директно сравнение), HGH 191AA (пълната родителска молекула — за сравнителна фармакология), Tesamorelin (аналог на GHRH — стимулация на горната част на HGH-оста), Серморелин (аналог на GHRH 1-29), и MOTS-c (митохондриално-произведен метаболитен пептид). Разгледайте пълния каталог с изследователски пептиди и съединения, или вижте подбрания изследователски пептиди за отслабване и изследователни пептиди за растежен хормон hubs.

Налични дози и концентрации

MedsBase предлага AOD-9604 в три размера на лиофилизирани флакони, калибрирани според типичните in-vitro и in-vivo изследователни протоколи. Всяка сила е налична във формати на пакети от 10 или 20 флакона:

И трите сили са едно и също химично съединение (лиофилизиран AOD-9604, ≥99% HPLC чистота, потвърдена с MALDI-TOF маса при 1815.1 Da). Флаконът от 10 mg предлага най-ниската цена на mg за големи in-vivo протоколи (един флакон от 10 mg поддържа приблизително 50 дни на дозиране от 200 µg/kg/d при мишка от 25 g, или около 10 дни при 1 mg/kg/d при плъх от 30 g). Изследователите трябва да определят специфичните диапазони на дози от рецензирана литература, подходяща за протокола.

Как се сравнява — AOD-9604 срещу HGH фрагмент 176-191

AOD-9604 и HGH Фрагмент 176-191 са двата изследователни пептида от C-терминалния фрагмент на HGH в този каталог, и те са много близки в спектъра на структура-функция. AOD-9604 е аналог, разработен от Metabolic-Pharmaceuticals, с N-терминално удължение на тирозин, което добавя стабилност срещу протеази. Нестабилизираният HGH фрагмент 176-191 няма N-терминален Tyr и има малко по-кратък полуживот in-vitro/in-vivo, но в останалите отношения е механистично идентичен. Двете съединения често се използват взаимозаменяемо в списъците на доставчиците — разликата е важна за строги фармакологични изследвания, по-малко за стимулационна работа in-vitro.

За изследвания, фокусирани върху строга фармакология на фрагменти от HGH, AOD-9604 с регистрирания CAS / известен произход е по-чистият референтен стандарт. За изследователски in-vitro липолизни изследвания, където точният произход е по-малко важен, HGH Фрагмент 176-191 е по-икономичната опция. За изследвания, които изискват пълната фармакология на HGH, включително ангажиране на GH-рецептор / IGF-1 ос, вижте HGH 191AA.

Съхранение и реконституиране

Преди реконституиране: съхранявайте лиофилизирани флакони в хладилник при 2–8 °C в оригиналната опаковка за краткосрочен запас. За дългосрочно съхранение, замразете неотворените флакони при −20 °C (стабилни ≥36 месеца при −20 °C; ≥18 месеца при 2–8 °C). Дисулфидната връзка Cys7–Cys14 е стабилна в лиофилизирано състояние и при краткосрочно съхранение в хладилник. Защитавайте от светлина.

Процедура за реконституиране: инжектирайте бактериостатична вода по страничната стена на флакона (не директно върху лиофилизираната маса). За флакон от 2 mg, 1.0 mL разтворител дава работен запас от 2 mg/mL; 0.5 mL дава 4 mg/mL. За флакон от 5 mg, 1.0 mL дава 5 mg/mL; 2.5 mL дава 2 mg/mL. За флакон от 10 mg, 1.0 mL дава 10 mg/mL (практическият лимит на разтворимост във воден буфер); 5.0 mL дава 2 mg/mL. AOD-9604 се разтваря бързо при леко разбъркване при стайна температура — обикновено в рамките на 15–30 секунди. След реконституиране, съхранявайте флакона при 2–8 °C и използвайте в рамките на 30 дни. Защитавайте от светлина. Избягвайте повторни цикли на замразяване-размразяване на реконституирания материал — кумулативните цикли на замразяване-размразяване увеличават риска от разбъркване на дисулфидната връзка Cys7–Cys14 и частична агрегация. Изхвърлете, ако се появи мътност, частици или значителна промяна в цвета.

Често задавани въпроси

Каква е разликата между AOD-9604 и HGH Fragment 176-191?

AOD-9604 (CAS 221231-10-3) е регистрираното изследователско съединение, разработено от Metabolic-Pharmaceuticals, с N-терминална тирозинова екстензия, която добавя амино-терминална стабилност към протеазата на родителския фрагмент hGH 177–191. “HGH Фрагмент 176-191” (CAS 66004-57-7 според някои източници) е по-ранната, нестабилизирана версия на същия C-терминален hGH пептид. Двете често се използват взаимозаменяемо на пазара за изследователски пептиди, но строго погледнато обозначението AOD-9604 идентифицира регистрирания аналог на Metabolic-Pharmaceuticals със стабилизиращата Tyr. И двете липсват свързване с GHR и запазват липолитичната активност на родителския C-терминален регион на hGH. Консултирайте се с COA, за да потвърдите към коя последователност съответства дадена партида.

AOD-9604 същото ли е като HGH?

Не. AOD-9604 е 16-аминокиселинен синтетичен фрагмент от HGH, покриващ само C-терминалния липолитичен регион (остатъци 176–191 + N-терминален Tyr). Нативният HGH 191AA е пълноценният 191-аминокиселинен протеин. Най-важната фармакологична разлика е, че пълноценният HGH се свързва с рецептора на растежния хормон (GHR) и активира JAK2/STAT5/IGF-1 ос — което води до широките растежноподпомагащи и метаболитни ефекти на HGH — докато AOD-9604 НЕ се свързва с GHR и НЕ индуцира IGF-1. AOD-9604 запазва само липолитичната / антилипогенна активност на родителската молекула. Двете съединения са следователно механистично различни: HGH 191AA за пълна фармакология на GH-ос, AOD-9604 за изследвания само върху липолизата.

Защо се провали клиничното изпитване от фаза IIb за затлъстяване?

28-седмичното клинично изпитване от фаза IIb за затлъстяване (около 500 пациенти, завършено от Metabolic Pharmaceuticals през 2007 г.) не постигна основния си крайъглен резултат за отслабване спрямо плацебо. Водещите хипотези в последващите публикувани анализи са: (1) много краткият плазмен полуживот (~4 минути) ограничава кумулативната експозиция на рецепторите при веднъж дневна подкожна доза; (2) липолитичният ефект, макар и реален в механистични in vitro и остри in vivo експерименти, може да не се преведе в нетна загуба на мастна маса в човешкия метаболитен контекст, където компенсаторните антилиполитични сигнали доминират при хронично дозиране; (3) in vivo дозата може да е била недостатъчна за преодоляване на фармакокинетичното ограничение. След прекратяване на програмата за затлъстяване, съединението беше пренасочено за изследване на остеоартрит.

Какви публикувани дозови диапазони са използвани в изследванията на гризачи?

Публикуваните in vivo протоколи за мишки и плъхове обикновено използват 100–1000 µg/kg/d подкожно, като повечето публикувани изследвания са в диапазона 200–500 µg/kg/d за 4–8 седмици. Горният край на този диапазон (до 1 mg/kg/d) е използван в някои публикации за преодоляване на краткия полуживот. In vitro тестовете с адипоцити 3T3-L1 обикновено използват 1–10 µM. Изследователите трябва да консултират първичната литература (Ng et al. — изследвания на Metabolic Pharmaceuticals; Heffernan et al. — изследвания на механизмите на адипоцитите) за насоки, специфични за вида, модела и крайните точки.

Какъв е регулаторният статус на AOD-9604 според WADA?

AOD-9604 не фигурира в текущия Забранен списък на WADA под конкретното си име. Въпреки това, по-широката класа S2 (Пептидни хормони, фактори на растежа, свързани вещества и миметици) изрично обхваща фрагменти на хормона на растежа и “съединения, свързани с оста на хормона на растежа”, а класификацията на AOD-9604 в тази по-широка категория е била предмет на регулаторни дискусии. Изследователите, провеждащи изследвания с човешки субекти с AOD-9604, трябва директно да консултират текущия Забранен списък на WADA и приложимите юрисдикционни регулации, вместо да разчитат на отсъствието на конкретно име от списъка.

Каква е разликата между AOD-9604 и директните β3-адренергични агонисти като мирабегрон?

Мирабегрон и CL-316,243 са директен β3-адренергични рецепторни агонисти — малки молекули, които се свързват с ортостерното място на β3-AR и активират Gs-cAMP сигнализирането. AOD-9604 е индиректен β3-AR ангажиращ агент (според някои публикувани изследвания) — липолитичната активност е намалена от β3-AR антагонисти, което подкрепя зависимостта от β3-AR, но директното свързване на AOD-9604 / β3-AR не е окончателно доказано. За изследвания, които изискват ясно дефинирана директна β3-AR фармакология, мирабегрон или CL-316,243 са предпочитаните инструменти. За изследвания, които изискват по-широката “липолитичен фрагмент на HGH” фармакология с не напълно характеризиран механизъм, AOD-9604 е каноничната референция.

Може ли AOD-9604 да се комбинира с HGH 191AA, аналоги на GHRH или други липолитични пептиди в изследователски протоколи?

Да — AOD-9604 насочва различен аспект от биологията на оста на HGH в сравнение с пълната дължина HGH 191AA или аналогите на GHRH (Tesamorelin, Серморелин), и комбинациите често се използват в публикувани изследвания за разграничаване на липолитичните ефекти от по-широките ефекти на оста на GH. Най-често публикуваните комбинации са AOD-9604 + HGH 191AA (изследване дали липолитичният компонент добавя или намалява пълната активност на HGH); AOD-9604 + MOTS-c (изследване на двойна загуба на мазнини, различни механизми); AOD-9604 + аналог на GHRH (изследване дали ендогенното пулсиращо освобождаване на HGH в комбинация с липолитичния фрагмент превъзхожда всеки от тях поотделно). Разтваряйте всеки отделно и следвайте специфичните правила за съхранение на всяко съединение.

Защо AOD-9604 понякога се посочва с молекулна маса 1815.1 Da, а понякога с 1817 Da?

Разминаването отразява разликата между моноизотопната маса (1815.1 Da, изчислена от най-изобилния изотоп на всеки атом) и средната молекулна маса (1817.1 Da, изчислена от средната маса на всеки атом, претеглена според естественото изотопно разпределение). И двете са верни за една и съща молекула. MALDI-TOF масспектрометрията обикновено отчита моноизотопната маса за пептиди с такъв размер; по-старата литература и някои доставчици отчитат средната маса. За целите на сертификата за анализ (COA) стойността от 1815.1 Da е каноничната референтна стойност на Sigma-Aldrich.

Други изследователски пептиди за изследване на оста HGH и загуба на мазнини

• HGH Фрагмент 176-191 — Нестабилизиран родителски фрагмент — директен механистичен аналог, подобен липолиз без участие на GHR
• HGH 191AA — Пълноразмерна родителска молекула — за сравнителна фармакология с ангажиране на оста GH
• Tesamorelin — Аналог на GHRH — стимулиране на оста HGH на по-високо ниво
• Серморелин — Аналог на GHRH 1-29 — изследване на ендогенен HGH в хипофизата
• MOTS-c — Метаболитен пептид с митохондриален произход — изследвания върху загуба на мазнини с алтернативен механизъм
• BAC вода (Бактериостатична вода) — Необходим за реконституиране на лиофилизирани флакони — стерилен разтворител с 0.9% бензилов алкохол като консервант

Още опции в Пептиди

Класирани според скорошния обем на поръчки в MedsBase — какво избират други клиенти в тази категория.

BPC-157

US$115.00 – US$705.00Ценови диапазон: 115.00 щ.д. до 705.00 щ.д.

Retatrutide

US$310.00 – US$6,515.00Ценови диапазон: 310.00 щ.д. до 6,515.00 щ.д.

BAC вода (Бактериостатична вода)

US$50.00 – US$150.00Ценови диапазон: от 50.00 щ.д. до 150.00 щ.д.

NAD⁺

US$210.00 – US$1,975.00Ценови диапазон: 210.00 щ.д. до 1,975.00 щ.д.