ARA-290 (Цибинитид)

📦 Всяка поръчка е покрита от нашата Политика за повторна изпратка — ако вашата пратка не пристигне в рамките на 20 работни дни, ние я изпращаме отново.

Какво е ARA-290?

ARA-290 (цибинитид) е 11-аминокиселинен линеен синтетичен пептид, съответстващ на водноекспонираната повърхност на хеликс B от човешкия еритропоетин (EPO) — регион от молекулата на EPO, който не участва в свързването с класическия хомодимерен EPO рецептор (EPOR₂), който стимулира производството на червени кръвни клетки. ARA-290 е рационално проектиран от Майкъл Брайнс и Антъни Серами в Araim Pharmaceuticals, за да раздели две фармакологично различни активности на EPO, които исторически са били свързани в една молекула: еритропоеза (ефектът за повишаване на хематокрита, който ограничава използването на EPO като тъканно-защитен агент поради риск от тромбоемболия) и тъканна защита (противовъзпалителните, антиапоптотични и репаративни ефекти, опосредвани от отделен хетеромерен рецептор).

Чрез ограничаване на пептидната последователност до повърхността на хеликс B, ARA-290 запазва афинитет към вродения рецептор за репарация (IRR) — хетерокомплекс, състоящ се от субъединицата на EPO рецептора (EPOR) и бета-общия рецептор (βcR, CD131; общата сигнална субъединица на рецепторите за GM-CSF, IL-3 и IL-5) — като елиминира свързването с EPOR₂ хомодимера, отговорен за еритропоезата. Нетният ефект е пептид, който осигурява цитопротективните, противовъзпалителните и невропротективните ефекти на EPO в тъканта, без да повишава хематокрита или носи рисковете от тромбоемболия и хипертония, които ограничават терапевтичното използване на EPO.

ARA-290 има кратък плазмен полуживот от приблизително 2 минути — молекулата се изчиства бързо — но биологичният ефект продължава 24–72 часа чрез активиране на надолжни цитопротективни сигнални каскади (JAK2/STAT3, PI3K/Akt, антиапоптотична регулация на семейството Bcl-2). Този фармакокинетичен профил е характерен за пептиди, активиращи рецептори, при които продължителността на ефекта се определя от кинетиката на сигналната каскада, а не от поддържане на плазмени нива. ARA-290 има статус на сирачешки лекарствен продукт в Съединените щати и Европейския съюз за саркоидоза-асоциирана невропатия на малките влакна и е оценяван в множество клинични изследвания от фаза 2 при диабетна невропатия и невропатична болка, свързана със саркоидоза. Той е неодобрен за терапевтична употреба при хора, одобрена от FDA, EMA, MHRA или друг основен регулатор. Изследователският ARA-290, който предлагаме тук, се доставя само за лабораторни изследвания и не е предназначен за човешка или ветеринарна употреба.

Механизъм на действие — агонизъм на вродения рецептор за репарация без еритропоеза

Фармакологичната отличителност на ARA-290 се дължи на това, че активира цитопротективния клон на сигнализирането на еритропоетин, заобикаляйки еритропоетичния клон. В публикуваните изследвания са документирани три механизма:

• Агонизъм на вродения рецептор за репарация (IRR) — EPOR + βcR / CD131 хетерокомплекс — При възпалителни или хипоксично-индуцирани условия тъканните клетки увеличават експресията на бета-общия рецептор (βcR, CD131) и формират хетерокомплекс с рецептора на EPO (EPOR). Този IRR хетерокомплекс е молекулярната мишена на ARA-290. Свързването му предизвиква фосфорилиране на JAK2 и активиране на STAT3 / STAT5 / PI3K-Akt каскадата, което води до увеличаване на антиапоптотичните протеини (Bcl-2, Bcl-xL), потискане на продукцията на провъзпалителни цитокини (TNF-α, IL-1β, IL-6) и рекрутиране на програми за тъканна репарация. Тъй като IRR се увеличава локално в местата на увреждане или възпаление, а не се експресира конститутивно, ARA-290 действа като контекстно-ограничен агонист, който активира репарационните сигнали точно там, където е необходимо.
• Липса на свързване с хомодимерен EPOR₂ — липса на еритропоеза — Класическият еритропоетичен рецептор върху еритроидните прекурсори в костния мозък е хомодимер от две EPOR субъединици без участие на CD131. ARA-290 има незначително сродство към този хомодимер, което обяснява защо многократните дози в клиничните изследвания не водят до промени в хемоглобина, хематокрита или ретикулоцитния брой. Това е ключовата конструктивна характеристика, която отличава ARA-290 от пълноразмерния EPO и по-ранните инженерни EPO аналози (дарбепоетин, CERA), които запазват еритропоетична активност.
• Противовъзпалителни и тъканно-репаративни ефекти по надолу по каскадата — В предклинични и клинични изследвания ARA-290 намалява продукцията на провъзпалителни цитокини от активирани макрофаги, подобрява невропатичните болки в модели на маловолокнена невропатия, ускорява заздравяването на корнеални рани, намалява ишемично-реперфузионните увреждания в бъбречни и сърдечни модели и подобрява гликемичния контрол в предклинични модели на диабет тип 2. Широчината на ефектите отразява широкото тъканно разпределение на IRR при възпалителни състояния, а не тъканно-специфичен механизъм.

Краткият плазмен полуживот (~2 минути) в комбинация с продължителен биологичен ефект (24–72 часа) означава, че изследователските протоколи с ARA-290 обикновено използват дневно или през ден дозиране, въпреки бързата молекулярна клиренс — фармакодинамичната продължителност се определя от последващата сигнална каскада, а не от престоя в плазмата. Подкожното прилагане е стандартният изследователски метод и методът, използван в клиничното развитие.

Публикувани изследователски приложения

ARA-290 се използва в лабораторни изследователски контексти, които изследват:

• Изследвания на диабетна невропатия и невропатия на малките влакна — оценка на плътността на корнеалните нервни влакна, интра-епидермална плътност на нервните влакна (IENFD), оценка на невропатична болка; водеща клинична изследователска индикация, с фаза 2 изследвания при диабетна невропатия тип 2, показващи подобрение в регенерацията на нервните влакна и болковите оценки
• Саркоидоза-асоциирана невропатия на малките влакна — индикацията, за която ARA-290 притежава орфанен лекарствен статус в САЩ и ЕС; преклинични и фаза 2 изследвания в модели на грануломатозна възпаление
• Изследвания на невропатична болка — химиотерапия-индуцирана периферна невропатия, постхирургична невропатия, механистичен анализ на IRR-медиирани болкови пътеки
• Изследвания на ишемично-реперфузионно увреждане — бъбречни, сърдечни и церебрални модели на ишемия-реперфузия; характеризиране на антиапоптотичния и противовъзпалителен ефект
• Изследвания на възпаление и вроден имунитет — поляризация на макрофаги, тестове за потискане на цитокини, анализ на IRR-зависими срещу IRR-независими сигнални пътеки
• Метаболични изследвания при диабет тип 2 — гликемичен контрол, запазване на бета-клетките, сравнение с инсулиново-сенсибилизиращи механизми
• Изследвания на корнеално заздравяване и офталмологични изследвания — скорост на затваряне на рани в корнеалния епител, регенерация на нервни влакна в роговицата (една от най-гъсто инервираните тъкани и чувствителен показател за възстановяване, стимулирано от IRR)

За по-широк контекст относно свързани противовъзпалителни и тъканно-въстановителни изследователски пептиди вижте BPC-157 (дериват на гастричен пептид за репарация на MSK/храносмилателна тъкан), TB-500 (фрагмент от Тимозин Бета-4, широка тъканна репарация), и KPV (трипептид с противовъзпалително действие, получен от α-MSH). Разгледайте пълната каталог с изследователски пептиди за свързани съединения.

Налични дози и концентрации

MedsBase предлага ARA-290 в лиофилизирани флакони от 10 mg, калибрирани според стандартните изследователски протоколи. Налични в опаковки от 10 или 20 флакона с пълни указания за реконституиране:

Дозите от клинична фаза 2 в публикувани изследвания са 4 mg подкожно дневно за диабетна невропатия и невропатия, свързана със саркоидоза, така че един 10 mg флакон с изследователско качество представлява многодневен запас от клинично еквивалентни дози за in-vivo изследвания. ARA-290 се доставя като немодифициран линеен 11-мер — без ацилна верига, без PEGylation, без дисулфиден мост, а реконституирането е лесно в сравнение с по-дълги или модифицирани пептиди.

Сравнение — ARA-290 срещу BPC-157

ARA-290 и BPC-157 се използват и в изследвания на тъканна репарация и противовъзпалителни ефекти, но двата пептида действат върху напълно различни молекулярни механизми. ARA-290 е агонист на вродените рецептори за репарация, получен от EPO, който активира JAK2/STAT3 цитопротективна сигнализация. BPC-157 е синтетичен стабилен гастричен пентадекапептид от 15 аминокиселини, получен от фрагмент на човешкия гастричен соков белтък BPC, действащ чрез сложен мулти-пътен механизъм, включващ модулация на азотен оксид синтаза, увеличаване на VEGF и кръстосана комуникация между рецептори за растежни фактори.

За изследвания, фокусирани върху невропатична болка, регенерация на периферните нерви или IRR-опосредвана цитопротекция, ARA-290 е целевия референтен пептид. За изследвания, фокусирани върху мускулно-скелетно възстановяване на сухожилия/лигаменти или гастроинтестинално заздравяване на лигавицата, BPC-157 остава по-широко изследваната опция. Двата пептида понякога се комбинират в изследователски протоколи, които имат за цел да рекрутират комплементарни възстановителни пътища както в CNS/периферната нервна тъкан, така и в съединителната тъкан. Вижте също TB-500 (фрагмент от Thymosin Beta-4, широко използван за бенчмаркинг на възстановяване на тъкани) и KPV (α-MSH-производен противовъзпалителен трипептид).

Съхранение и реконституиране

Преди реконституиране: съхранявайте лиофилизирани флакони в хладилник при 2–8 °C в оригиналната опаковка за краткосрочен работен запас. За дългосрочно съхранение на неотворени флакони, замразете при −20 °C. Лиофилизираният ARA-290 е стабилен при съхранение в хладилник до 24 месеца и при −20 °C до 36 месеца. Избягвайте цикли на замразяване-размразяване на лиофилизирания прах. ARA-290 е немодифициран линеен пептид без дисулфиден мост или ацилна верига, така че работата с него е по-лесна в сравнение със структурно сложни пептиди като cagrilintide или semaglutide.

Процедура за реконституиране: инжектирайте бактериостатична вода по страничната стена на флакона (не директно върху лиофилизираната маса). За флакон от 10 mg, 2.0 mL бактериостатична вода дава работна концентрация от 5 mg/mL — 0.08 mL доставя 400 mcg (доза от 1 mg изисква 0.2 mL); 0.8 mL доставя клинично еквивалентна изследователска доза от 4 mg. Разбъркайте леко — не разклащайте енергично, тъй като пяната задържа въздух и може да денатурира пептидните вериги. Оставете праха да се разтвори напълно (обикновено <1 минута за ARA-290) преди изтегляне. След реконституиране, съхранявайте флакона при 2–8 °C и използвайте в рамките на 14–28 дни. Защитавайте от светлина. Изхвърлете, ако се появи мътност, частици или промяна на цвета.

Често задавани въпроси

Дали ARA-290 е аналог на EPO? Повишава ли хематокрита?

ARA-290 е получен от хеликс B на еритропоетина, но е специално проектиран да не повишава хематокрита. Класическият еритропоетичен ефект на EPO се опосредства от хомодимерния EPO рецептор (EPOR₂) върху еритроидните прекурсори в костния мозък. ARA-290 се свързва с хетеромерния вроден рецептор за репарация (EPOR + βcR/CD131) и има незначително сродство към EPOR₂. Публикуваните клинични изследвания от фаза 2 не показват промени в хемоглобина, хематокрита или броя на ретикулоцитите след многократни дози.

Какво е вроденият рецептор за репарация (IRR)?

Вроденият рецептор за репарация е хетерокомплекс от субъединицата на EPO рецептора (EPOR) и бета-общия рецептор (βcR, известен също като CD131 — споделената сигнална субъединица на GM-CSF, IL-3 и IL-5 рецепторите). IRR се регулира нагоре локално в стресовани, увредени или възпалени тъкани, а не се експресира конститутивно, което обяснява защо ARA-290 действа като контекстно-ограничен сигнал за репарация на тъканите, а не като системен агонист.

Защо ARA-290 се нарича също cibinetide?

ARA-290 е разработъчният код, присвоен от Araim Pharmaceuticals (оригиналният разработчик). Cibinetide е международното непатентно име (INN), присвоено по-късно за клинични изследвания и регулаторни контексти. Двете имена се отнасят до един и същ 11-аминокиселинен пептид (CAS 1208243-50-8).

Защо плазменият полуживот е толкова кратък в сравнение с продължителността на ефекта?

ARA-290 има плазмен полуживот от приблизително 2 минути — пептидът се изчиства бързо от кръвообращението — но биологичният ефект продължава 24–72 часа чрез активиране на JAK2/STAT3, PI3K/Akt и антиапоптотичните сигнални каскади от семейството на Bcl-2. Този фармакокинетичен профил е типичен за пептиди, активиращи рецептори, при които продължителността се определя от кинетиката на сигналната каскада, а не от поддържани плазмени нива.

Как ARA-290 се сравнява с BPC-157 в изследванията върху репарация на тъканите?

И двата пептида се използват в изследвания върху репарация на тъканите, но действат върху различни механизми и тъкани. ARA-290 действа чрез вродения рецептор за репарация (EPOR + CD131) и е най-добре изследван в изследванията върху периферните нерви, корнеалната тъкан и исхемичните тъкани. BPC-157 действа чрез мултипътевен механизъм, включващ модулация на азотен оксид синтаза и регулиране на VEGF, и е най-добре изследван в изследванията върху сухожилия, лигаменти, чревна лигавица и мускули. Някои протоколи комбинират двата пептида за активиране на допълващи се пътища за репарация.

Какво е саркоидоза-асоциирана невропатия на малките влакна и защо ARA-290 има статут на сираче за нея?

Саркоидозата е грануломатозно възпалително заболяване, което предизвиква изтощителна невропатия на малките влакна (SFN) при значителна част от засегнатите пациенти. ARA-290 има статут на сираче лекарство за SFN, свързана със саркоидоза, от US FDA и EU EMA, което отразява рядкостта на показанието и липсата на други целеви лечения. Статутът на сираче подкрепя клиничните изследвания, но не означава одобрение — ARA-290 е в стадий на изследване към момента на написването на този текст.

Каква е стандартната изследователска доза за ARA-290?

Публикуваните клинични изследвания от фаза 2 са използвали 2–4 mg подкожно дневно за диабетна невропатия и SFN, свързана със саркоидоза. Предклиничните изследвания на животни са използвали по-широки диапазони от дози в зависимост от модела и тъканта. Изследователите трябва да определят диапазоните от дози от рецензираната литература, подходящи за техния конкретен протокол.

Изисква ли ARA-290 специално обработване поради дисулфидни или ацилни модификации?

Не. ARA-290 е немодифициран линеен пептид от 11 аминокиселини без дисулфиден мост, без ацилиране с мастни киселини и без PEG-лиране. Реконституирането и обработката са прости — леко разклащане разтваря лиофилизирания прах за ~1 минута. Сравнете това със структурно сложни пептиди като cagrilintide (ацилна верига + дисулфид), semaglutide (ацилна верига) или инсулинови пептиди, където реконституирането изисква по-дълго уравновесяване.

Още опции в Пептиди

Класирани според скорошния обем на поръчки в MedsBase — какво избират други клиенти в тази категория.

BPC-157

US$115.00 – US$705.00Fourchette de prix : US$115.00 à US$705.00

Retatrutide

US$310.00 – US$6,515.00Fourchette de prix : US$310.00 à US$6,515.00

BAC вода (Бактериостатична вода)

US$50.00 – US$150.00Fourchette de prix : US$50.00 à US$150.00

NAD⁺

US$210.00 – US$1,975.00Fourchette de prix : US$210.00 à US$1,975.00