AOD-9604 (Médicament anti-obésité 9604 / Tyr-hGH 177-191)

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Qu'est-ce que l'AOD-9604 ?

AOD-9604 (“Anti-Obesity Drug 9604” ; CAS 221231-10-3) est un peptide synthétique de 16 acides aminés développé par Metabolic Pharmaceuticals Ltd à l'Université Monash à Melbourne, en Australie, à partir de la fin des années 1990. Il s'agit d'un analogue stabilisé du fragment lipolytique C-terminal de l'hormone de croissance humaine native (résidus 177–191), auquel une tyrosine N-terminale a été ajoutée pour ralentir la dégradation protéolytique amino-terminale. Séquence Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe (YLRIVQCRSVEGSCGF), avec le pont disulfure intramoléculaire natif Cys182–Cys189 de l'hGH parent conservé en tant que Cys7–Cys14 dans la numérotation du fragment. Masse moléculaire 1815,1 g/mol, formule empirique C₇₈H₁₂₃N₂₃O₂₃S₂.

La logique pharmacologique derrière l'AOD-9604 est l'un des exemples les plus clairs de dissection structure-fonction dans la recherche sur les peptides de l'hormone de croissance. L'hormone de croissance humaine native de pleine longueur (191 acides aminés) a au moins deux activités biologiques distinctes : effets promoteurs de croissance / anabolisants (médiés par le récepteur de l'hormone de croissance, la signalisation JAK2/STAT5 et la production d'IGF-1 en aval) et effets lipolytiques / anti-lipogéniques (médiés par un mécanisme distinct, incomplètement caractérisé, qui ne nécessite pas l'engagement du récepteur de l'hormone de croissance). L'hypothèse du groupe de Monash était que l'activité lipolytique est encodée dans la région C-terminale de la molécule — et qu'un peptide synthétique englobant uniquement cette région pourrait conserver l'activité de mobilisation des graisses tout en perdant l'activité d'engagement de l'axe de croissance. Cela s'est avéré correct dans les recherches publiées in vitro et sur les rongeurs : le fragment 176–191 conserve l'activité lipolytique et anti-lipogénique dans les cultures d'adipocytes et les modèles de souris DIO, mais ne se lie pas au GHR, n'active pas JAK2/STAT5 et n'induit pas l'IGF-1.

L'AOD-9604 a progressé à travers plusieurs essais cliniques de phase I et phase II au début et au milieu des années 2000, culminant avec un essai de phase IIb sur l'obésité de 28 semaines (~500 patients) achevé en 2007 par Metabolic Pharmaceuticals. L'essai n'a pas atteint son critère principal de perte de poids, et le programme de développement en pharmacologie de l'obésité a été abandonné. L'AOD-9604 a ensuite intégré les marchés des peptides de recherche et des compléments non réglementés, où il est resté l'un des “ peptides de perte de graisse ” les plus cités dans la littérature non clinique. Le composé conserve une utilité de recherche comme outil pharmacologique canonique pour étudier la lipolyse découplée du GHR, la biologie du fragment C-terminal de l'hGH, et les bases structure-fonction des multiples activités de l'HGH.

Une note sur la nomenclature : AOD-9604 et “ “Fragment HGH 176-191” sont souvent utilisés de manière interchangeable sur le marché des fournisseurs et des peptides de recherche. Strictement, l'AOD-9604 (CAS 221231-10-3) est l'analogue développé par Metabolic Pharmaceuticals avec la stabilisation N-terminale Tyr. Le “ Fragment 176-191 de l'HGH ” (CAS 66004-57-7 selon certaines références) est l'ancien fragment 177–191 de l'hGH non stabilisé dont l'AOD-9604 est dérivé. Les deux partagent la même séquence d'acides aminés YLRIVQCRSVEGSCGF dans de nombreuses préparations de fournisseurs — mais la désignation AOD-9604 identifie spécifiquement le composé de recherche enregistré par Metabolic Pharmaceuticals. Les chercheurs doivent consulter le COA pour confirmer à quelle forme correspond un lot donné d'un fournisseur.

Mécanisme d'action — Lipolyse découplée du GHR

Le mécanisme de l'AOD-9604 est parmi les plus discutés dans la recherche sur les peptides de l'HGH :

• Absence de liaison au récepteur de GH — La surface de liaison au GHR de l'hGH native est contenue dans la moitié N-terminale de la molécule (région des résidus 1–120), qui est absente du fragment AOD-9604 / 176–191. En conséquence, l'AOD-9604 ne se lie PAS au récepteur de l'hormone de croissance (GHR), n'active PAS la signalisation JAK2/STAT5, n'induit PAS la production hépatique d'IGF-1, et ne produit PAS les effets promoteurs de croissance, stimulants des chondrocytes ou contre-régulateurs de l'insuline de la molécule HGH 191AA parente. C'est la propriété pharmacologique négative définissante et la base de l'utilité de recherche de l'AOD-9604 comme outil isolant l'axe de la lipolyse.
• Signalisation du récepteur β3-adrénergique (hypothèse) — L'hypothèse mécanistique principale de l'activité lipolytique de l'AOD-9604 est qu'il interagit avec le récepteur β3-adrénergique (ADRB3) sur les adipocytes, soit directement comme modulateur allostérique, soit via une voie intermédiaire. Des recherches in vitro publiées ont démontré que l'effet lipolytique de l'AOD-9604 est atténué par les antagonistes β3-adrénergiques, soutenant l'hypothèse β3-AR, bien qu'une liaison directe AOD-9604/β3-AR n'ait pas été démontrée de manière concluante dans les tests de liaison par radioligand. Le mécanisme reste incomplètement caractérisé — un point que les chercheurs doivent garder à l'esprit lors de l'interprétation des résultats publiés sur l'AOD-9604.
• Activation de la lipase hormonosensible (HSL) — En aval de l'engagement du récepteur, l'AOD-9604 a été rapporté comme activant la lipase hormonosensible des adipocytes via une phosphorylation médiée par la PKA (la voie canonique d'activation de la lipolyse), entraînant l'hydrolyse des triglycérides en glycérol et acides gras libres. L'augmentation de la libération d'acides gras libres dans la circulation a été documentée dans des travaux in vivo publiés sur des rongeurs après administration d'AOD-9604.
• Activité anti-lipogénique — En plus de stimuler la lipolyse, l'AOD-9604 a été rapporté comme supprimant la lipogenèse de novo dans les adipocytes cultivés — réduisant l'activité de l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) et de la fatty-acid synthase (FAS) dans des tests de différenciation 3T3-L1. Le profil combiné lipolyse-stimulée/lipogenèse-inhibée est la pharmacologie canonique de “ mobilisation des graisses ” que le programme original Metabolic-Pharmaceuticals était conçu pour engager.
• Recherche sur le cartilage/arthrose (indication secondaire) — Suite à l'échec du programme sur l'obésité, l'AOD-9604 a été repositionné pour évaluation dans la recherche sur l'arthrose, avec l'hypothèse que les effets chondroprotecteurs de l'hGH parente pourraient être partiellement conservés dans le fragment C-terminal. Des recherches in vitro et sur de petits animaux publiées ont rapporté des effets protecteurs sur les chondrocytes, bien qu'aucun essai clinique de grande envergure dans cette indication n'ait été mené à terme.
• Le problème de la demi-vie de 4 minutes — La demi-vie plasmatique de l'AOD-9604 est d'environ 4 minutes, due à une troncation protéolytique rapide de l'extrémité amino malgré la stabilisation par la Tyr N-terminale. Ce profil pharmacocinétique très court est l'une des principales hypothèses expliquant pourquoi l'essai de phase IIb sur l'obésité n'a pas atteint ses objectifs de perte de poids — le fragment est dégradé avant qu'une exposition suffisante des récepteurs ne puisse s'accumuler dans le tissu adipeux cible avec une administration sous-cutanée quotidienne. De nouveaux peptides de recherche ciblant la même biologie de l'axe lipolytique avec des demi-vies plus longues (fragments d'hGH modifiés avec stabilisation par PEG, protéines de fusion fragment-Fc) sont à des stades de recherche plus précoces et ne sont pas disponibles commercialement.

La combinaison d'un découplage GHR mécanistiquement propre et d'une demi-vie in vivo décevante fait de l'AOD-9604 un outil de recherche utile avec une histoire pharmacologique claire mais une limitation translationnelle documentée. Les doses de recherche publiées chez les rongeurs sont typiquement de 100–1 000 µg/kg/j en SC, avec l'extrémité supérieure de cette plage utilisée pour surmonter la courte demi-vie en saturant la clairance. Dans les travaux sur cultures cellulaires, des concentrations micromolaires sont utilisées en raison de la courte demi-vie biologique du fragment dans le milieu de culture.

Applications de recherche publiées

L'AOD-9604 est utilisé dans des contextes de recherche en laboratoire qui étudient :

• Pharmacologie lipolytique découplée du GHR — l'outil de recherche canonique pour étudier l'activité lipolytique/anti-lipogénique du fragment C-terminal de l'hGH isolé de la signalisation de l'axe GH ; composé de référence standard pour toute nouvelle recherche sur des fragments d'hGH “ uniquement pour la perte de graisse ”
• Recherche structure-fonction de l'HGH — L'AOD-9604 est l'un des exemples les plus clairs de dissection pharmacologique structure-fonction de la molécule HGH multi-activité ; utilisé dans des recherches publiées qui cartographient les résidus du domaine lipolytique de l'HGH native
• Biologie des adipocytes et recherche sur la lipolyse — stimule la lipolyse dans les préparations d'adipocytes cultivés 3T3-L1 et primaires ; utilisé dans la recherche sur la régulation de la lipase hormonosensible des adipocytes, le remodelage des gouttelettes lipidiques et la biologie des adipocytes bruns/beiges
• Pharmacologie des récepteurs β3-adrénergiques (indirecte) — la dépendance de l'AOD-9604 aux β3-AR (dans certaines recherches publiées) en fait une sonde utile pour étudier indirectement les voies de lipolyse couplées aux β3-AR, aux côtés des agonistes directs des β3-AR (CL-316,243, mirabegron)
• Recherche sur les rongeurs avec obésité induite par l'alimentation (DIO) — des protocoles de dosage publiés sur 4 à 8 semaines (100–1 000 µg/kg/j en SC) chez des souris et rats DIO ont rapporté une réduction de la masse grasse sans affecter la masse maigre ou les niveaux d'IGF-1 ; outil de recherche standard pour la composante “ lipolytique uniquement ” de la pharmacologie de la perte de graisse
• Recherche sur le cartilage/chondrocytes — utilisé dans des modèles publiés in vitro de chondrocytes et d'arthrose chez les petits animaux pour l'évaluation chondroprotectrice ; indication de recherche secondaire suite à l'arrêt du programme sur l'obésité
• Pharmacologie comparative vs HGH 191AA et fragment HGH 176-191 — des comparaisons publiées côte à côte de l'AOD-9604 avec l'HGH complète et le fragment 176-191 non stabilisé ont caractérisé les profils différentiels de liaison au GHR, d'induction d'IGF-1 et de lipolyse ; l'AOD-9604 se situe à l'extrémité “ lipolytique uniquement, sans axe de croissance ” de ce spectre
• Recherche sur la stabilité plasmatique et la résistance aux protéases — la demi-vie de 4 minutes fait de l'AOD-9604 un composé de référence utile pour la recherche sur la résistance aux protéases ; les nouveaux analogues modifiés (stabilisés par PEG, fusion fragment-Fc, modifications alternatives de la coiffe N-terminale) sont comparés à l'AOD-9604 dans la recherche en phase précoce de développement

Pour un contexte plus large sur les peptides de recherche de l'axe HGH et de la perte de graisse dans ce catalogue, voir Fragment HGH 176-191 (le fragment parent non stabilisé — comparaison directe), HGH 191AA (la molécule parente complète — pour la pharmacologie comparative), Tesamorelin (Analogue de GHRH — stimulation en amont de l'axe HGH), Sermorelin (Analogue de GHRH 1-29), et MOTS-c (peptide métabolique dérivé des mitochondries). Parcourez l'intégralité du catalogue de peptides et composés de recherche, ou consultez la sélection de peptides de recherche sur la perte de graisse et peptides de recherche sur l'hormone de croissance hubs.

Forces et concentrations disponibles

MedsBase propose l'AOD-9604 en trois tailles de flacons lyophilisés calibrés selon les protocoles de recherche in-vitro et in-vivo typiques. Chaque concentration est disponible en formats de pack de 10 ou 20 flacons :

Les trois concentrations correspondent à la même entité chimique (AOD-9604 lyophilisé, pureté ≥99% en HPLC, confirmation par spectrométrie de masse MALDI-TOF à 1815,1 Da). Le flacon de 10 mg offre le coût par mg le plus bas pour les protocoles in-vivo à grande échelle (un seul flacon de 10 mg couvre environ 50 jours de dosage à 200 µg/kg/j pour une souris de 25 g, ou environ 10 jours à 1 mg/kg/j pour un rat de 30 g). Les chercheurs doivent déterminer les plages de dosage spécifiques à partir de la littérature évaluée par les pairs adaptée au protocole.

Comparaison — AOD-9604 vs fragment HGH 176-191

AOD-9604 et Fragment HGH 176-191 sont les deux peptides de recherche du fragment C-terminal de l'HGH dans ce catalogue, et ils se situent très proches sur le spectre structure-fonction. L'AOD-9604 est l'analogue développé par Metabolic Pharmaceuticals avec l'extension tyrosine N-terminale qui ajoute une stabilité aux protéases. Le fragment HGH 176-191 non stabilisé ne possède pas la Tyr N-terminale et a une demi-vie légèrement plus courte en culture/in vivo, mais est par ailleurs mécanistiquement identique. Les deux composés sont souvent utilisés de manière interchangeable dans les listes de fournisseurs — la différenciation importe pour la recherche pharmacologique rigoureuse, moins pour le travail de stimulation en culture cellulaire.

Pour les recherches axées sur une pharmacologie rigoureuse des fragments de HGH en termes de structure-fonction, l'AOD-9604 avec son CAS enregistré / origine connue est la référence plus fiable. Pour les travaux exploratoires de lipolyse in vitro où l'origine précise importe moins, Fragment HGH 176-191 est l'option plus économique. Pour les recherches nécessitant la pharmacologie complète du HGH, y compris l'engagement de l'axe récepteur GH / IGF-1, voir HGH 191AA.

Stockage et reconstitution

Avant la reconstitution : conserver les flacons lyophilisés au réfrigérateur entre 2 et 8 °C dans leur emballage d'origine pour un stockage à court terme. Pour un stockage à long terme, congeler les flacons non ouverts à −20 °C (stable ≥36 mois à −20 °C ; ≥18 mois à 2–8 °C). Le pont disulfure Cys7–Cys14 est stable à l'état lyophilisé et lors d'un stockage réfrigéré bref. Protéger de la lumière.

Procédure de reconstitution : injecter de l'eau bactériostatique le long de la paroi du flacon (pas directement sur le gâteau lyophilisé). Pour un flacon de 2 mg, 1,0 mL de diluant donne une solution de travail à 2 mg/mL ; 0,5 mL donne 4 mg/mL. Pour un flacon de 5 mg, 1,0 mL donne 5 mg/mL ; 2,5 mL donne 2 mg/mL. Pour un flacon de 10 mg, 1,0 mL donne 10 mg/mL (limite pratique de solubilité en tampon aqueux) ; 5,0 mL donne 2 mg/mL. L'AOD-9604 se dissout rapidement avec un léger mouvement circulaire à température ambiante — généralement en 15 à 30 secondes. Une fois reconstitué, conserver le flacon entre 2 et 8 °C et utiliser dans les 30 jours. Protéger de la lumière. Éviter les cycles répétés de congélation-décongélation du matériel reconstitué — les cycles cumulés de congélation-décongélation risquent de provoquer un brouillage du pont disulfure Cys7–Cys14 et une agrégation partielle. Jeter en cas de turbidité, de particules ou de changement marqué de couleur.

Questions fréquemment posées

Quelle est la différence entre l'AOD-9604 et le fragment 176-191 de HGH ?

L'AOD-9604 (CAS 221231-10-3) est le composé de recherche enregistré développé par Metabolic-Pharmaceuticals avec une extension tyrosine en N-terminal qui ajoute une stabilité aux protéases à l'extrémité N-terminale du fragment parent hGH 177–191. “Fragment HGH 176-191” (CAS 66004-57-7 selon certaines références) est la version antérieure, non stabilisée, du même peptide C-terminal de hGH. Les deux sont souvent utilisés de manière interchangeable sur le marché des peptides de recherche, mais strictement, la désignation AOD-9604 identifie l'analogue enregistré par Metabolic-Pharmaceuticals avec la tyrosine stabilisante. Les deux ne possèdent pas de liaison au GHR et conservent l'activité lipolytique de la région C-terminale du hGH parent. Consulter le COA pour confirmer à quelle forme de séquence correspond un lot donné.

L'AOD-9604 est-il identique au HGH ?

Non. L'AOD-9604 est un fragment synthétique de 16 acides aminés du HGH couvrant uniquement la région lipolytique C-terminale (résidus 176–191 + Tyr en N-terminal). Le HGH 191AA est la protéine entière de 191 acides aminés. La différence pharmacologique la plus importante est que le HGH complet se lie au récepteur de l'hormone de croissance (GHR) et active l'axe JAK2/STAT5/IGF-1 — entraînant les effets larges de promotion de la croissance et métaboliques du HGH — tandis que l'AOD-9604 ne se lie PAS au GHR et n'induit PAS l'IGF-1. L'AOD-9604 ne conserve que l'activité lipolytique / anti-lipogénique de la molécule parente. Les deux composés sont donc mécanistiquement distincts : HGH 191AA pour une pharmacologie complète de l'axe GH, AOD-9604 pour des recherches uniquement sur la lipolyse.

Pourquoi l'essai de phase IIb sur l'obésité a-t-il échoué ?

L'essai de phase IIb sur l'obésité de 28 semaines (~500 patients, réalisé par Metabolic Pharmaceuticals en 2007) n'a pas atteint son critère principal de perte de poids par rapport au placebo. Les principales hypothèses avancées dans les analyses publiées ultérieurement sont : (1) la très courte demi-vie plasmatique (~4 minutes) limite l'exposition cumulative des récepteurs avec une administration sous-cutanée quotidienne ; (2) l'effet lipolytique, bien que réel dans les expériences mécanistiques in vitro et aiguës in vivo, pourrait ne pas se traduire par une perte nette de masse adipeuse dans le contexte métabolique humain où les signaux anti-lipolytiques compensatoires dominent lors d'une administration chronique ; (3) la dose in vivo pourrait avoir été insuffisante pour surmonter la contrainte pharmacocinétique. Le composé a été repositionné pour la recherche sur l'arthrose après l'arrêt du programme sur l'obésité.

Quelles plages de doses publiées ont été utilisées dans la recherche sur les rongeurs ?

Les protocoles in vivo publiés sur les souris et les rats utilisent généralement 100–1 000 µg/kg/j en administration sous-cutanée, la plupart des travaux publiés se situant dans la fourchette de 200–500 µg/kg/j pendant 4–8 semaines. L'extrémité supérieure de cette plage (jusqu'à 1 mg/kg/j) a été utilisée dans certaines publications pour compenser la courte demi-vie. Les tests in vitro sur les adipocytes 3T3-L1 utilisent généralement 1–10 µM. Les chercheurs doivent consulter la littérature primaire (Ng et al. — recherche de Metabolic Pharmaceuticals ; Heffernan et al. — recherche sur les mécanismes des adipocytes) pour des conseils spécifiques à l'espèce, au modèle et aux critères d'évaluation.

Quel est le statut réglementaire de l'AOD-9604 selon l'AMA ?

L'AOD-9604 ne figure pas sur la Liste des interdictions actuelles de l'AMA sous son nom spécifique. Cependant, la classe S2 plus large (Hormones peptidiques, facteurs de croissance, substances apparentées et mimétiques) couvre explicitement les fragments d'hormone de croissance et les “ composés liés à l'axe GH ”, et la classification de l'AOD-9604 dans cette catégorie plus large a fait l'objet de discussions réglementaires. Les chercheurs menant des études sur des sujets humains avec l'AOD-9604 doivent consulter directement la Liste des interdictions actuelle de l'AMA et les réglementations juridictionnelles applicables plutôt que de se fier à l'absence du nom spécifique dans la liste.

Quelle est la différence entre l'AOD-9604 et les agonistes β3-adrénergiques directs comme le mirabegron ?

Le mirabegron et le CL-316,243 sont activateur direct des agonistes des récepteurs β3-adrénergiques — des petites molécules qui se lient au site orthostérique du β3-AR et activent la signalisation Gs-AMPc. L'AOD-9604 est un activateur indirect activateur du β3-AR (selon certaines recherches publiées) — l'activité lipolytique est atténuée par les antagonistes du β3-AR, ce qui soutient la dépendance au β3-AR, mais une liaison directe entre l'AOD-9604 et le β3-AR n'a pas été démontrée de manière concluante. Pour les recherches nécessitant une pharmacologie directe du β3-AR clairement définie, le mirabegron ou le CL-316,243 sont les outils préférés. Pour les recherches nécessitant la pharmacologie plus large du “ fragment lipolytique de l'HGH ” avec son mécanisme incomplètement caractérisé, l'AOD-9604 est la référence canonique.

L'AOD-9604 peut-il être combiné avec l'HGH 191AA, des analogues du GHRH ou d'autres peptides lipolytiques dans les protocoles de recherche ?

Oui — l'AOD-9604 cible une couche différente de la biologie de l'axe HGH que la forme complète HGH 191AA ou les analogues de la GHRH (Tesamorelin, Sermorelin), et leurs combinaisons sont couramment utilisées dans la recherche publiée pour distinguer les contributions purement lipolytiques des effets plus larges de l'axe GH. Les combinaisons les plus étudiées sont AOD-9604 + HGH 191AA (pour tester si la composante lipolytique s'ajoute ou se soustrait à l'activité complète de l'HGH) ; AOD-9604 + MOTS-c (recherche sur la perte de graisse double, mécanismes différents) ; AOD-9604 + un analogue de la GHRH (pour tester si la libération endogène pulsatile d'HGH combinée au fragment lipolytique surpasse l'une ou l'autre seule). Reconstituer chaque produit séparément et suivre les règles de stockage spécifiques à chaque composé.

Pourquoi l'AOD-9604 est-il parfois listé à 1815,1 Da et parfois à 1817 Da ?

Cette divergence reflète la différence entre la masse monoisotopique (1815,1 Da, calculée à partir de l'isotope le plus abondant de chaque atome) et la masse moléculaire moyenne (1817,1 Da, calculée à partir de la moyenne pondérée des masses isotopiques naturelles de chaque atome). Les deux sont correctes pour la même molécule. La spectrométrie de masse MALDI-TOF rapporte généralement la masse monoisotopique pour les peptides de cette taille ; la littérature plus ancienne et certains fournisseurs indiquent la masse moyenne. Pour les certificats d'analyse, le chiffre de 1815,1 Da est la valeur de référence canonique de Sigma-Aldrich.

Autres peptides de recherche pour l'axe HGH et la perte de graisse

• Fragment HGH 176-191 — Fragment parent non stabilisé — homologue mécanistique direct, lipolyse découplée similaire du GHR
• HGH 191AA — Molécule parente pleine longueur — pour la pharmacologie comparative avec engagement de l'axe GH
• Tesamorelin — Analogue de la GHRH — stimulation en amont de l'axe HGH
• Sermorelin — Analogue de la GHRH 1-29 — recherche sur l'HGH endogène hypophysaire
• MOTS-c — Peptide métabolique dérivé des mitochondries — recherche sur la perte de graisse par mécanisme alternatif
• Eau BAC (Eau bactériostatique) — Nécessaire pour reconstituer tout flacon lyophilisé — diluant stérile, conservé avec 0,9% d'alcool benzylique

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