Réponse rapide — Qu'est-ce que FOXO4-DRI ?
FOXO4-DRI (également écrit FOX04-DRI ; “ DRI ” = D-Rétro-Inverso) est un peptide synthétique d'environ 28 acides aminés peptide sénolytique développé par Baar, Brandt, de Keizer, Demaria, Campisi et leurs collègues au Centre Médical Universitaire Erasmus, et publié dans l'article marquant Cellule “ Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging ” (Baar et al., mars 2017). Ce peptide est la version D-amino-acide rétro-inverso d'un fragment du domaine de transactivation de FOXO4 (correspondant aux résidus ~86–100 du FOXO4 humain). Séquence en ordre de lecture conventionnel : LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSAGGNTPS (tous des D-amino acides, orientation rétro-inverso ; PM ~3 000 Da). Mécanisme : FOXO4 retient normalement p53 dans le noyau des cellules sénescentes, leur permettant d'échapper à l'apoptose malgré une signalisation active de p53. FOXO4-DRI se lie de manière compétitive au domaine de transactivation de p53, déplace le FOXO4 natif et libère p53 pour sa translocation vers les mitochondries — déclenchant une sénolyse (apoptose sélective des cellules sénescentes). Composé de recherche marquant dans l“” exercice-de-sénescence ». Réservé à un usage de recherche en laboratoire uniquement.
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| Spécification | Détail |
|---|---|
| Classe de composé | Peptide synthétique D-amino-acide rétro-inverso d'environ 28 aa ; composé sénolytique ; inhibiteur de l'interaction protéine-protéine p53-FOXO4 |
| Nom chimique | FOXO4-DRI (orthographes alternatives : FOX04-DRI ; FOXO4-D-Rétro-Inverso ; peptide sénolytique Baar/Demaria/de Keizer ; ProxoFen — nom préclinique antérieur) |
| Numéro CAS | Peptide de qualité recherche — aucun CAS unique largement enregistré ; identification par séquence publiée (Baar et al. 2017) et certificat d'analyse du fournisseur |
| Séquence (lecture directe) | LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSAGGNTPS (ordre de lecture directe ; les 28 résidus dans stéréochimie des acides aminés D, orientation rétro-inverso par rapport à la séquence native L-FOXO4). Certaines variantes publiées utilisent une longueur de fragment/l'étendue de résidus légèrement différente ; consulter le certificat d'analyse pour la séquence spécifique au lot. |
| Masse moléculaire | ~3 000 Da (varie légèrement selon la variante de séquence publiée) |
| Formule moléculaire | Peptide D-rétro-inverso — masse moléculaire approximative dérivée de la séquence C105H184N30O27; masse moléculaire publiée ~2 330 Da. La formule exacte varie légèrement selon les lots des fournisseurs car la séquence canonique de Baar 2017 a été répliquée par plusieurs groupes avec des variantes mineures de lien de peptide pénétrant les cellules. |
| Mécanisme | Dans les cellules sénescentes, la FOXO4 native se lie au domaine de transactivation de p53 et ancre p53 dans le noyau — empêchant p53 de déclencher l'apoptose malgré les dommages cellulaires qui ont activé p53 initialement. C'est en partie pourquoi les cellules sénescentes survivent et s'accumulent avec le vieillissement. FOXO4-DRI mime l'interface de liaison FOXO4 à p53 mais dans une orientation rétro-inverso à stéréochimie inverse — il occupe de manière compétitive le site de liaison de p53, déplace la FOXO4 native et libère p53. Le p53 libéré se transloque vers les mitochondries où il déclenche l'apoptose intrinsèque via la cascade médiée par p53 de libération de Bax/Bak/cytochrome c. Sélectif pour les cellules sénescentes car elles ont à la fois (a) p53 ancré par FOXO4 et (b) p53 déjà activé ; les cellules non sénescentes n'ont ni l'un ni l'autre et ne sont pas affectées. |
| Stéréochimie des D-acides aminés | La conception en D-amino acides rétro-inverso confère une résistance aux protéases — les protéases de l'hôte ne reconnaissent que les L-amino acides — prolongeant la demi-vie in vivo et permettant une administration orale/IP dans les protocoles publiés sur rongeurs. |
| Effets in vivo publiés (Baar 2017) | Élimination sélective des cellules sénescentes chez les souris âgées ; restauration de la densité et de la qualité du pelage ; restauration de la condition physique/endurance à la course ; restauration des biomarqueurs de la fonction rénale ; amélioration dans les modèles de lésions médiées par la sénescence induite par DOX. L'article a produit l'une des démonstrations les plus citées que l'élimination des cellules sénescentes peut rajeunir fonctionnellement les organismes âgés. |
| Forme / Pureté / Stockage | Poudre lyophilisée blanc à blanc cassé, ≥99% HPLC. Stocker à 2–8 °C à court terme, −20 °C à long terme. Reconstitué : 2–8 °C, utiliser dans les 30 jours. Éviter les cycles de congélation-décongélation. |
| Usage de recherche | À usage de recherche en laboratoire uniquement. Non inscrit sur la Liste des interdictions de l'AMA. Composé de recherche préclinique. Aucun essai clinique humain formel sur FOXO4-DRI lui-même ; les composés sénotropes apparentés (dasatinib + quercétine, fisétine, navitoclax) font l'objet de recherches translationnelles cliniques séparément. |
Mécanisme d'action — Sénolyse sélective via la perturbation de p53-FOXO4
FOXO4-DRI est l'exemple canonique d'outil de recherche de pharmacologie sénolytique à base de peptides. Le concept sénolytique (élimination sélective des cellules sénescentes sans affecter les cellules normales) est l'un des cadres actuels les plus cités pour les thérapeutiques anti-âge. L'histoire mécanistique de FOXO4-DRI est remarquablement claire :
- Les cellules sénescentes s'accumulent avec le vieillissement — Les dommages tissulaires, les dommages à l'ADN, le stress oxydatif et d'autres facteurs de stress déclenchent l'entrée des cellules dans l'état de sénescence (arrêt irréversible du cycle cellulaire avec persistance du SASP — phénotype sécrétoire associé à la sénescence). Les cellules sénescentes s'accumulent avec le vieillissement et contribuent à la dysfonction tissulaire liée à l'âge. L'élimination sélective des cellules sénescentes inverse de nombreux phénotypes liés à l'âge dans les modèles murins.
- FOXO4 ancre p53 dans les cellules sénescentes — Les cellules sénescentes ont des niveaux élevés de p53 et une signalisation active de p53. Normalement, p53 déclencherait l'apoptose. Mais dans les cellules sénescentes, le facteur de transcription FOXO4 se lie à p53 dans le noyau, l'y ancrant et empêchant sa translocation vers les mitochondries où il déclencherait autrement la cascade apoptotique intrinsèque. Cette ancrage FOXO4-p53 fait partie du mécanisme de survie qui permet aux cellules sénescentes de persister.
- FOXO4-DRI en tant que compétiteur peptidomimétique — Le peptide est conçu pour imiter l'interface de liaison FOXO4 à p53 mais dans une orientation rétro-inverse d'acides aminés D. Il se lie à p53 avec une affinité comparable à celle de FOXO4 natif — entrant en compétition pour le même site de liaison. Le traitement avec FOXO4-DRI déplace de manière compétitive FOXO4 natif de p53 dans les cellules sénescentes.
- Libération de p53 → apoptose mitochondriale — Le p53 libéré n'est plus ancré au noyau et se transloque vers les mitochondries. Là, il engage la cascade apoptotique mitochondriale médiée par p53 (activation de Bax/Bak, libération de cytochrome-c, activation d'APAF-1 / caspase-9 / caspase-3). La cellule subit une apoptose.
- Sélectivité pour les cellules sénescentes — Les cellules non sénescentes n'ont soit pas de p53 activé (donc pas de déclencheur d'apoptose), soit pas d'ancrage FOXO4 (donc le déplacement par FOXO4-DRI n'a rien à déplacer), ou ont les deux caractéristiques à des niveaux beaucoup plus faibles. FOXO4-DRI est donc hautement sélectif pour les cellules sénescentes dans les études murines.
- Résistance aux protéases des acides aminés D — La conception rétro-inverso en D-amino-acides protège le peptide de la dégradation protéolytique, prolongeant la demi-vie in vivo et permettant des protocoles de dosage IP / oral.
Applications de recherche publiées
- Pharmacologie sénolytique — exemple canonique de peptide — peptide sénolytique le plus cité dans la littérature publiée
- Recherche en biologie du vieillissement — élimination sélective des cellules sénescentes dans les modèles de souris âgées
- Pharmacologie de l'interaction protéine-protéine p53-FOXO4 — composé de référence utile pour la biologie plus large de l'ancrage de p53
- Recherche sur la sénescence induite par la chimiothérapie (TIS) — modèles de sénescence induits par DOX, élimination des cellules sénescentes post-chimiothérapie
- Recherche sur le rajeunissement tissulaire — restauration de la densité du pelage, de l'endurance à la course et de la fonction rénale chez des souris âgées (résultats de Baar 2017)
- Recherche comparative sur les sénolytiques — vs petits sénolytiques moléculaires (dasatinib + quercétine, fisétine, navitoclax, ABT-263)
- Conception de peptide rétro-inverso à base d'acides D-aminés — exemple de la stratégie de conception résistante aux protéases
Pour un contexte plus large, voir Epitalon (Tétrapeptide de l'axe pinéal de Khavinson — recherche sur la longévité), SS-31 (Elamipretide) (antioxydant ciblant les mitochondries), MOTS-c (peptide mitochondrial), 5-Amino-1MQ (inhibiteur de NNMT sur l'axe NAD). Parcourez l'intégralité catalogue de recherche sur les peptides, ou consultez la sélection de composés de recherche sur la longévité hub.
Dosages disponibles
| Concentration du flacon | Tailles de conditionnement |
|---|---|
| 10 mg — concentration standard pour les protocoles de recherche sénolytique in vivo et les modèles de sénescence induite par la tumeur (TIS) ; coût par mg le plus bas avec un pack de 20 flacons | 10 ou 20 flacons |
Stockage et reconstitution
Lyophilisé 2–8 °C à court terme, −20 °C à long terme. Reconstituer avec de l'eau bactériostatique (1,0 mL par flacon de 10 mg → 10 mg/mL). Éviter les cycles de congélation-décongélation.
FAQ
FOXO4-DRI est-il identique à FOX04-DRI ?
Oui — “ FOX04-DRI ” est une orthographe alternative courante où la lettre “ O ” est écrite comme le chiffre “ 0 ”. Le peptide est correctement nommé d'après le facteur de transcription FOXO4 (Forkhead box O4). Les deux orthographes désignent le même peptide sénolytique issu de l'article de Baar/de Keizer/Demaria 2017 dans Cell.
Quelles plages de dose ont été utilisées dans les recherches publiées ?
L'article de Baar 2017 a utilisé 1–5 mg/kg IP trois fois par semaine pendant des cycles de 4 semaines sur des souris âgées. D'autres protocoles publiés utilisent des doses de 1–10 mg/kg selon le modèle et l'objectif. Les travaux in vitro utilisent des concentrations de peptide en micromoles.
Pourquoi les rétro-inversos d'acides D-aminés ?
La conception rétro-inverse entièrement en acides D-aminés confère une résistance quasi totale aux protéases — les peptidases de l'hôte ne reconnaissent que les acides L-aminés. Cela prolonge la demi-vie plasmatique à plusieurs heures et permet des protocoles posologiques in vivo pratiques qui ne seraient pas réalisables avec la séquence naturelle FOXO4 en acides L-aminés (qui serait dégradée en quelques minutes).
Le FOXO4-DRI a-t-il fait l'objet d'essais cliniques humains ?
Aucun essai clinique humain de phase I/II formel spécifiquement sur le FOXO4-DRI n'a été mené à terme. Le composé reste un outil de recherche préclinique. D'autres sénolytiques (dasatinib + quercétine, fisétine) font l'objet de recherches translationnelles cliniques séparément.
Quel est le lien entre le FOXO4-DRI et les autres sénolytiques ?
Le FOXO4-DRI est le sénolytique peptidique canonique. Les autres classes majeures de sénolytiques comprennent : (a) les combinaisons tyrosine-kinase / famille BCL-2 (dasatinib + quercétine) ; (b) les flavonoïdes (fisétine) ; (c) les mimétiques BH3 (navitoclax / ABT-263) ; (d) d'autres interventions sur la voie p53-FOXO4. Les mécanismes se chevauchent partiellement mais ciblent différents aspects des voies de survie des cellules sénescentes.
Autres peptides de recherche sur la longévité / le vieillissement
- Epitalon — Tétrapeptide biorégulateur de l'axe pinéal de Khavinson
- SS-31 (Elamipretide) — Peptide antioxydant mitochondrial ciblé liant la cardiolipine
- MOTS-c — Peptide métabolique dérivé des mitochondries
- 5-Amino-1MQ — Inhibiteur de NNMT — épargne des précurseurs de l'axe NAD
- NAD⁺ — Supplémentation directe du pool de dinucléotides
- Eau BAC (Eau bactériostatique) — Nécessaire pour reconstituer tout flacon lyophilisé — diluant stérile, conservé avec 0,9% d'alcool benzylique




























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