GDF-8 (Miostatina)

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¿Qué es el GDF-8 (miostatina)?

GDF-8 (Factor de crecimiento/diferenciación 8), comúnmente conocido como miostatina, es un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y el principal regulador fisiológico negativo de la masa muscular esquelética. Fue caracterizado por primera vez por McPherron, Lawler y Lee (Nature 1997) como una proteína secretada cuya interrupción dirigida en ratones produjo animales con una masa muscular esquelética dos o tres veces mayor que los controles de tipo salvaje. El mismo gen se identificó rápidamente como la causa del fenotipo de “doble musculación” en el ganado Belgian Blue y Piedmontese, el fenotipo Bully Whippet en galgos de carreras y un caso humano documentado de hipermuscularidad infantil llamativa (Schuelke et al., NEJM 2004), todos portadores de mutaciones de pérdida de función en MSTN.

La miostatina madura se genera mediante el procesamiento postraduccional de una preproproteína de 375 aminoácidos: el péptido señal se elimina durante la secreción, luego el prodominio (~243 aa) es escindido por proteasas furina, liberando la miostatina madura activa de 109 aminoácidos en el extremo C-terminal. La forma activa es un homodímero de dos cadenas monoméricas maduras unidas covalentemente por un enlace disulfuro intermolecular, con una masa aparente de aproximadamente 25,8 kDa en SDS-PAGE no reductora. La proteína adopta el pliegue canónico de nudo de cistina de TGF-β y se une al receptor de activina tipo IIB (ActRIIB) con alta afinidad para iniciar la señalización mediada por Smad. El GDF-8 recombinante se suministra como un polvo liofilizado de alta pureza para reconstitución con agua bacteriostática. La miostatina no está aprobado por la FDA, EMA, MHRA o cualquier otro regulador importante para uso terapéutico humano. El GDF-8 de grado de investigación que se vende aquí se suministra únicamente para uso en investigación de laboratorio y no está destinado para administración humana o veterinaria.

Mecanismo de acción: señalización de ActRIIB y el eje Smad2/Smad3

Lo que hace que el GDF-8 sea distintivo a nivel mecanístico entre los ligandos de la superfamilia TGF-β es su papel dominante como freno tónico del crecimiento muscular a través de una cascada de señalización de tres pasos bien caracterizada documentada en investigaciones publicadas:

• Unión al receptor ActRIIB y reclutamiento del receptor tipo I — El homodímero de miostatina madura se une al receptor de activina tipo IIB (ActRIIB) en la superficie de las fibras musculares esqueléticas y otros tipos celulares. ActRIIB es una serina/treonina quinasa constitutivamente activa que, una vez unida a la miostatina, recluta y trans-fosforila los receptores tipo I ALK4 (ActRIB) y ALK5 (TβRI). La estequiometría ligando-receptor es un heterotetrámero 2:2:2 en el complejo activo. La eliminación de ActRIIB produce un fenotipo similar al de la eliminación de miostatina, confirmando la identidad del receptor.
• Fosforilación de Smad2/Smad3 y translocación nuclear — Los receptores tipo I ALK4/ALK5 fosforilados fosforilan los Smads regulados por receptores, específicamente Smad2 y Smad3 en la vía de la miostatina. El fosfo-Smad2/Smad3 forma un complejo heteromérico con Smad4 (Smad común) y se transloca al núcleo, donde se une a elementos de unión a Smad en los promotores de genes diana y recluta cofactores transcripcionales. La vía Smad es la principal salida de señalización de la miostatina en el músculo esquelético.
• Efectos transcripcionales posteriores — regulación al alza de atrogin-1/MuRF1 y supresión de la síntesis de proteínas — El complejo Smad nuclear coordina un programa transcripcional que promueve la atrofia muscular a través de tres mecanismos convergentes: inducción de las atrogenas ubiquitina-ligasas (atrogin-1 / Fbxo32 y MuRF1 / Trim63) para acelerar la degradación de proteínas; inhibición de la síntesis de proteínas mediada por Akt/mTOR mediante interacción con el eje IGF/insulina; y supresión de los factores reguladores miogénicos (MyoD, miogenina) para ralentizar la reparación impulsada por las células satélite. El efecto neto es una reducción en la acumulación de proteínas musculares y, en dosis altas o exposición crónica, una atrofia manifiesta.

Es importante para el diseño de la investigación que el GDF-8 actúe como un inhibidor tónico en condiciones fisiológicas — la masa muscular se regula por el equilibrio entre el tono de la miostatina (atrofia) y la señalización IGF/Akt/mTOR (anabólica). Por eso Follistatina 344 (un antagonista de la miostatina/activina) y el GDF-8 recombinante (el agonista en sí) se utilizan en la investigación muscular — el antagonista elimina el freno, mientras que el ligando recombinante es la herramienta experimental que cuantifica la fuerza del freno y valida la actividad antagonista en ensayos de unión a receptores y células reporteras.

Aplicaciones de investigación publicadas

El GDF-8 recombinante se utiliza en contextos de investigación de laboratorio que investigan:

• Investigación sobre atrofia y desgaste muscular — ensayos de atrofia de miotubos in vitro, preparaciones musculares ex vivo, administración in vivo para inducir fenotipos de atrofia reproducibles para estudiar estrategias de intervención (McPherron et al., Nature 1997; Lee, Annu Rev Cell Dev Biol 2004)
• Validación de antagonistas de miostatina — ensayos de afinidad de unión, ensayos de potencia de anticuerpos neutralizantes, ensayos de ocupación de receptores para programas de descubrimiento de fármacos dirigidos a la vía de la miostatina; herramienta de investigación canónica para validar follistatin 344, proteínas de fusión ActRIIB-Fc solubles y anticuerpos anti-miostatina
• Investigación de la vía de señalización Smad2/Smad3 — cinética de fosforilación de Smad, imágenes de translocación nuclear, ensayos con elementos reporteros de unión a Smad, interacción con otros miembros de la vía TGF-β
• Investigación transcripcional de atrogenes — análisis del promotor de atrogina-1 (Fbxo32) y MuRF1 (Trim63), actividad ubiquitina-proteasoma, interacción con el eje de autofagia
• Modelos de caquexia y sarcopenia — modelos de caquexia en roedores con tumores, sarcopenia en ratones envejecidos, atrofia inducida por desnervación — uso de GDF-8 recombinante para amplificar o reproducir el fenotipo de desgaste
• Investigación en tejido cardíaco y otros tejidos — la miostatina se expresa en niveles más bajos en corazón, tejido adiposo y otros tejidos; investigaciones publicadas estudian los efectos de GDF-8 en modelos de hipertrofia de cardiomiocitos y biología del tejido adiposo
• Investigación comparativa de la superfamilia TGF-β — comparativa con el GDF-11 estrechamente relacionado (90% de identidad de secuencia en el dominio maduro) y la activina A (que se une al mismo sistema receptor); disección mecanicista de la selectividad del receptor
• Emparejamiento de farmacología inversa con Follistatina 344 — coadministración con Follistatina 344 como brazo antagonista permite cuantificar directamente la estequiometría de unión miostatina/antagonista y el rescate de la atrofia inducida por GDF-8 en modelos de investigación.

Para un contexto más amplio sobre el lugar que ocupa GDF-8 en el panorama anabólico/de investigación muscular, consulte Follistatina 344 como antagonista canónico de la miostatina, IGF-1 LR3 para la vía anabólica de ruta opuesta (agonismo directo del IGF-1R), y TB-500 para investigación de recuperación sistémica de músculo y tejidos. Explore el catálogo completo péptidos de investigación para compuestos relacionados.

Concentraciones y potencias disponibles

MedsBase dispone de GDF-8 recombinante (Mioestatina) en viales liofilizados de 1 mg. El vial está disponible en formatos de pack de 10 o 20 viales con guía completa de reconstitución:

El GDF-8 es una proteína recombinante homodimérica de ~25,8 kDa suministrada con pureza ≥95% por HPLC. El formato de vial de 1 mg cubre el rango de dosis típico en investigación: las concentraciones de trabajo nanomolares para ensayos de unión in vitro y ensayos con células reporteras consumen pequeñas fracciones de un vial; la administración in vivo en modelos de roedores utiliza dosis de microgramos por inyección que consumen más vial por protocolo.

Comparativa — GDF-8 (Mioestatina) vs Follistatina 344

El GDF-8 recombinante y Follistatina 344 forman una pareja de farmacología inversa: el GDF-8 es el ligando y la Follistatina 344 es la proteína de unión de alta afinidad que lo secuestra. Se emparejan rutinariamente en investigación porque la función del antagonista solo puede cuantificarse frente al ligando. La relación es paralela a otras parejas inversas conocidas en farmacología (p. ej., agonista + antagonista del mismo receptor) pero a nivel de proteína de unión de ligando en lugar de a nivel de receptor.

En el diseño de investigación muscular, este par se utiliza conjuntamente de tres formas principales: (1) medición de la afinidad de unión (resonancia de plasmón superficial, ELISA, calorimetría de titulación isotérmica) de la interacción follistatina-miostatina; (2) ensayos celulares de atrofia/rescate donde el GDF-8 induce atrofia en miotubos y se prueba el co-tratamiento con follistatina para el rescate; y (3) validación in vivo donde el GDF-8 amplifica un fenotipo de desgaste que la co-administración de follistatina atenúa. Estas dos proteínas son complementarias desde el punto de vista mecanístico y rara vez se estudian de forma aislada.

Almacenamiento y reconstitución

Antes de la reconstitución: Almacene los viales liofilizados refrigerados a 2–8 °C en su envase original para stock de trabajo a corto plazo. Para almacenamiento a largo plazo sin abrir, congele a −20 °C. El GDF-8 liofilizado es estable bajo refrigeración hasta 12 meses y a −20 °C hasta 24 meses — un período ligeramente menor que el de los péptidos sintéticos pequeños debido a que el dímero recombinante unido por puentes disulfuro es más susceptible a plegamientos incorrectos y agregación con el tiempo. Evite ciclos de congelación-descongelación en el polvo liofilizado.

Procedimiento de reconstitución: Inyecte agua bacteriostática por la pared lateral del vial (no directamente sobre el polvo liofilizado). Para un vial de 1 mg, 1.0 mL de agua bacteriostática produce una concentración de trabajo de 1 mg/mL. Agite suavemente — no lo sacuda — y permita 5–10 minutos para su completa disolución. Las proteínas recombinantes se disuelven más lentamente que los péptidos pequeños; una agitación vigorosa puede alterar los puentes disulfuro intermoleculares y degradar la actividad. Una solución correctamente reconstituida debe ser clara e incolora, sin partículas visibles. Para diluciones de trabajo por debajo de 100 mcg/mL, la adición de proteína transportadora (BSA al 0.1% de concentración final) minimiza las pérdidas por adsorción en superficies de plástico y vidrio. ajuste Almacene refrigerado a 2–8 °C y utilícelo dentro de los 30 días para una estabilidad óptima. No congele la solución reconstituida — las proteínas recombinantes diméricas son particularmente sensibles a la desnaturalización por congelación-descongelación, lo que produce agregación y pérdida de actividad de unión al receptor. Deseche cualquier vial que presente turbidez, precipitado o decoloración. Para ensayos de afinidad de unión que requieran una calibración precisa de la respuesta a la dosis, utilice solución recién reconstituida dentro de los 7 días para obtener los resultados más reproducibles.

Después de la reconstitución: ¿Para qué se utiliza el GDF-8 (Miostatina) en investigación?.

Preguntas frecuentes

El GDF-8 recombinante se utiliza en investigación de laboratorio como agonista canónico de la vía de la miostatina — es la herramienta experimental para inducir fenotipos de atrofia muscular reproducibles, caracterizar la señalización Smad2/Smad3, validar antagonistas de la miostatina (incluyendo

y proteínas de fusión ActRIIB-Fc), y cuantificar la estequiometría de unión en ensayos farmacológicos. No se utiliza para 'mejorar' nada en los modelos de investigación — es el regulador negativo que los investigadores quieren entender y, en última instancia, inhibir. El GDF-8 de grado de investigación que se vende aquí es Follistatina 344 ¿En qué se diferencia el GDF-8 de la Follistatina 344? ajuste aprobado por la FDA y se suministra estrictamente para uso en investigación de laboratorio únicamente.

Estos dos forman un par de farmacología inversa. El GDF-8 es el ligando activo de la miostatina — el freno del crecimiento muscular que induce atrofia a través de la señalización Smad2/Smad3. La follistatina 344 es una proteína de alta afinidad que secuestra el GDF-8 y la activina, eliminándolos de la disponibilidad del receptor. En modelos de investigación, el GDF-8 induce o amplifica el fenotipo de atrofia y la follistatina 344 lo rescata. Ambos se utilizan rutinariamente en ensayos de afinidad de unión, ensayos celulares de rescate y estudios de validación in vivo de antagonistas de la vía de la miostatina.

¿En qué se diferencia el GDF-8 del GDF-11?.

El GDF-8 (miostatina) y el GDF-11 comparten aproximadamente un 90% de identidad de aminoácidos en el dominio maduro y se unen al mismo receptor ActRIIB con afinidad comparable. Sus roles funcionales se solapan parcialmente pero difieren en la distribución tisular: el GDF-8 se expresa predominantemente en músculo esquelético y es el regulador dominante de la masa muscular; el GDF-11 tiene una expresión más amplia y se estudia en contextos cardíacos, neurales y hematopoyéticos. La estrecha similitud de secuencia hace que el desarrollo de antagonistas selectivos sea un enfoque importante en la investigación actual.

¿Cuál es la dosis típica de GDF-8 en investigación?.

What is the typical GDF-8 research dose?

Los protocolos preclínicos publicados suelen utilizar concentraciones de trabajo de 10–100 ng/mL para experimentos de cultivo celular in vitro (ensayos de atrofia de miotubos, ensayos con células reporteras, estudios de unión), y 0.1–10 mcg por administración para protocolos de inducción de atrofia in vivo en roedores. Un vial de 1 mg reconstituido con 1.0 mL de agua bacteriostática produce una concentración de 1 mg/mL — la dilución en PBS o medio de cultivo proporciona soluciones de trabajo nanomolares para uso in vitro.

¿Está GDF-8 aprobado por la FDA?

No. GDF-8 / miostatina no está aprobado por la FDA, EMA, MHRA ni ningún otro regulador importante para uso terapéutico en humanos. La investigación sobre la vía de la miostatina ha producido antagonistas en fase clínica (anticuerpos anti-miostatina, ActRIIB-Fc soluble, terapia génica de folistatina), algunos de los cuales han llegado a ensayos en fase avanzada para distrofia muscular y sarcopenia, pero la GDF-8 recombinante en sí no es un tratamiento terapéutico. Toda la GDF-8 vendida por proveedores exclusivos para investigación está destinada a investigación de laboratorio y no debe administrarse a humanos.

¿Cómo se debe almacenar GDF-8?

Viales liofilizados: refrigerados a 2–8 °C para existencias de trabajo a corto plazo, o −20 °C para almacenamiento a largo plazo de viales sin abrir. Solución reconstituida: refrigerada a 2–8 °C, usar dentro de 30 días para protocolos generales o dentro de 7 días para ensayos de afinidad de unión que requieran una calibración precisa. No congelar la solución reconstituida — las proteínas diméricas recombinantes son particularmente sensibles a la desnaturalización por congelación-descongelación. Proteger siempre de la luz directa. Se recomienda proteína transportadora (BSA al 0.1%) para diluciones de trabajo por debajo de 100 mcg/mL.

¿Cómo se reconstituye GDF-8?

Siga el procedimiento de reconstitución anterior. Añada agua bacteriostática por la pared lateral del vial (no sobre el polvo liofilizado), agite suavemente y deje reposar 5–10 minutos para una disolución completa. No agite el vial — la agitación vigorosa puede desnaturalizar proteínas recombinantes y causar agregación. Una solución correctamente reconstituida es clara e incolora. Para un vial de 1 mg + 1,0 mL de diluyente, la concentración de trabajo es de 1 mg/mL. ajuste Agitar suavemente el vial — la agitación vigorosa puede alterar el enlace disulfuro intermolecular y degradar la actividad. Una solución correctamente reconstituida es clara e incolora, sin partículas visibles. Para un vial de 1 mg + 1.0 mL de diluyente, la concentración de trabajo es de 1 mg/mL.

Las glicoproteínas recombinantes como la folistatina 344 no pueden alcanzar el estándar de pureza ≥99% en HPLC típico de los péptidos sintéticos pequeños debido a la heterogeneidad inherente de la glicosilación en cualquier sistema de expresión recombinante — las diferentes formas de glicosilación aparecen como picos relacionados en HPLC que no son impurezas sino isoformas de la proteína objetivo. Una pureza ≥95% en HPLC es la especificación estándar de grado de investigación para la folistatina 344 y glicoproteínas recombinantes similares. El SDS-PAGE suele mostrar una sola banda con el rango de masa aparente esperado de 38–42 kDa.

Las proteínas recombinantes como GDF-8 no pueden alcanzar el estándar de pureza ≥99% en HPLC típico de los péptidos sintéticos pequeños debido a la heterogeneidad inherente de cualquier sistema de expresión recombinante — diferentes intermediarios de plegamiento y formas de isómeros de disulfuro aparecen como picos relacionados en HPLC que no son impurezas sino isoformas de la proteína objetivo. Una pureza ≥95% en HPLC es la especificación estándar de grado de investigación para GDF-8 y proteínas diméricas recombinantes similares unidas por disulfuro. El SDS-PAGE suele mostrar la banda esperada de ~25.8 kDa en condiciones no reductoras y el monómero de ~12.9 kDa en condiciones reductoras.

¿Qué concentraciones tiene MedsBase en stock?

MedsBase ofrece GDF-8 recombinante (Miostatina) en viales liofilizados de 1 mg. El vial está disponible en tamaños de paquete de 10 o 20 viales. Todos los viales se suministran con una pureza ≥95% en HPLC y un certificado de análisis disponible bajo petición.

¿Se pueden combinar GDF-8 y Folistatina 344 en investigación?

Sí — este es el caso de uso canónico. Los dos se combinan rutinariamente de tres formas principales: (1) medición de afinidad de unión mediante SPR, ELISA o ITC de la interacción folistatina-miostatina; (2) ensayos de atrofia/rescate basados en células donde GDF-8 induce atrofia de miotubos y el co-tratamiento con folistatina rescata; y (3) estudios in vivo donde GDF-8 amplifica un fenotipo de desgaste que la co-administración de folistatina atenúa. La combinación de farmacología inversa es fundamental en el diseño de investigación del eje de la miostatina.

¿Causa GDF-8 efectos secundarios en investigación?

El principal efecto on-target de la GDF-8 recombinante en modelos de investigación es la atrofia muscular — esta es la acción farmacológica intencionada, no un efecto secundario. Los hallazgos off-target incluyen efectos modestos en tejidos cardíacos y adiposos, consistentes con la expresión de niveles más bajos de ActRIIB en esos compartimentos. A dosis muy altas, se pueden observar efectos más amplios relacionados con la superfamilia TGF-β en fibrosis e inflamación, atribuibles a la interacción cruzada de receptores con las vías de activina y GDF-11.

¿Cuál es la vida media de GDF-8?

En investigación preclínica, la GDF-8 recombinante madura tiene una vida media plasmática de aproximadamente 2–4 horas tras la administración intravenosa. Endógenamente, la miostatina madura circula unida a su propio prodominio (complejo latente) y a folistatina/otras proteínas de unión, lo que prolonga drásticamente la vida media efectiva en los tejidos. Para los protocolos de investigación, el dímero activo recombinante se administra sin el prodominio para entregar miostatina “libre” al receptor ActRIIB.

¿Por qué se descubrió originalmente el GDF-8?

El GDF-8 fue identificado por McPherron, Lawler y Lee en Johns Hopkins (Nature 1997) mediante una estrategia de cribado con PCR degenerada diseñada para encontrar nuevos miembros de la superfamilia TGF-β. La disrupción dirigida en ratones produjo animales con una masa muscular esquelética dos o tres veces mayor que los controles de tipo salvaje, un fenotipo sorprendentemente claro que estableció inmediatamente a la miostatina como el regulador fisiológico negativo dominante del crecimiento muscular. La conexión con los fenotipos de “doble musculación” que ocurren naturalmente en el ganado Belgian Blue y los perros Whippet se estableció en cuestión de meses, y en 2004 se publicó en NEJM un caso de mutación en MSTN en humanos.

¿Cuánto tiempo tarda el GDF-8 en mostrar efectos en la investigación preclínica?

Los efectos in vitro sobre la fosforilación de Smad2/Smad3 son detectables minutos después de la exposición celular. La atrofia de los miotubos en ensayos basados en células se puede medir en 24-72 horas. Los fenotipos de atrofia in vivo en modelos de roedores se desarrollan en 1-4 semanas de administración regular, con una cinética que depende de la dosis, la vía de administración y la línea base de masa muscular del organismo modelo.

¿Puedo pedir GDF-8 para envío internacional?

Sí. MedsBase envía GDF-8 a todo el mundo desde nuestra red de envíos dedicada a péptidos. Los pedidos que solo contienen péptidos califican para nuestro servicio de envío de péptidos independiente. Todos los pedidos se envían en embalajes con control de temperatura, con seguimiento completo y están cubiertos por nuestro Reshipment Assurance Policy.

Otros péptidos para investigación anabólica, muscular y del eje de crecimiento

• Follistatina 344 — Proteína de unión antagonista de miostatina/activina — el par de farmacología inversa al GDF-8
• IGF-1 LR3 — Análogo recombinante de IGF-1 con arginina larga — estímulo anabólico de vía opuesta a través de IGF-1R
• TB-500 (Timosina Beta-4) — Fragmento de curación sistémica — investigación sobre recuperación muscular y cardíaca
• CJC-1295 con DAC — Análogo de GHRH de acción prolongada — investigación del eje de la hormona de crecimiento
• Sermorelin — Análogo de GHRH(1-29) de acción más corta — investigación de pulsos naturales de GH

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