AICAR (Acadesina / AICA-Ribósido)

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¿Qué es el AICAR?

AICAR (5-Aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-D-ribofuranósido, también conocido como Acadesina, AICA-Ribósido, NSC 105823 o Z-Ribósido; CAS 2627-69-2) es un análogo de ribósido de purina de pequeña molécula y la herramienta farmacológica más citada para activar la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en cultivos celulares, investigaciones con células primarias y estudios in vivo en roedores. Se trata no es un péptido — es un ribonucleósido sintético con la fórmula molecular C₉H₁₄N₄O₅ y un peso molecular de 258,23 g/mol. MedsBase lo almacena en el mismo formato de vial liofilizado que nuestro catálogo de péptidos de investigación para facilitar la reconstitución y dosificación en protocolos mixtos de investigación sobre AMPK / metabolismo / mitocondrias.

El AICAR fue desarrollado originalmente en la década de 1990 por Acadesine Inc. (posteriormente Schering-Plough) como agente cardioprotector candidato para cirugía de bypass coronario — el compuesto completó ensayos de Fase III pero no obtuvo aprobación regulatoria. Sin embargo, su utilidad farmacológica solo ha aumentado desde entonces: el AICAR es ahora el compuesto de referencia estándar para la activación de AMPK en investigaciones publicadas, y la vía de AMPK que activa ha sido implicada en casi todas las áreas principales de la biología metabólica — sensibilidad a la insulina, diabetes tipo 2, oxidación de ácidos grasos, fisiología del ejercicio, hipertrofia/atrofia muscular, biogénesis mitocondrial, metabolismo del cáncer, autofagia y envejecimiento.

En investigaciones publicadas, el AICAR se describe como un “mimético del ejercicio” porque se ha reportado que la administración crónica en ratones sedentarios induce una firma de expresión génica en músculo esquelético, un programa de biogénesis mitocondrial y un fenotipo de rendimiento de resistencia que imita ampliamente los efectos de la carrera voluntaria en rueda — la publicación original de 2008 de Narkar et al. en Cell (“AMPK y PPARδ agonistas son miméticos del ejercicio”) es el artículo más citado en este ámbito. El AICAR también figura en la Lista de Sustancias Prohibidas de la WADA (clase S4.5, Moduladores Metabólicos) y está prohibido en el deporte en todo momento debido a este potencial de mejora del rendimiento.

Mecanismo de acción — Activación celular de AMPK vía ZMP

El mecanismo del AICAR es el más caracterizado de todos los activadores farmacológicos de AMPK:

• Entrada celular a través de transportadores de adenosina — El AICAR (el ribósido) es biológicamente inerte por sí mismo. Es captado por las células a través de los mismos transportadores de adenosina equilibrativos y concentrativos (ENT1, ENT2, CNT2, CNT3) que mueven la adenosina endógena y otros nucleósidos de purina a través de la membrana plasmática. La distribución tisular y la cinética de concentración in vivo están gobernadas por estos transportadores.
• Fosforilación intracelular a ZMP por adenosina quinasa — Una vez intracelular, el AICAR es fosforilado por la adenosina quinasa (AK) en su hidroxilo 5′, generando el metabolito activo ZMP (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido). El ZMP es el análogo inmediato del AMP y es la especie que realmente activa la AMPK. La actividad de la adenosina quinasa es, por tanto, el paso limitante para la farmacología del AICAR en cualquier tejido — los protocolos de investigación que utilizan células deficientes en AK o inhibidores de AK confirman que el ZMP, no el AICAR en sí, es la especie activa.
• Activación alostérica de AMPK en la subunidad γ — El ZMP se une a los mismos sitios CBS del dominio Bateman en la subunidad γ de la AMPK que ocupa el AMP endógeno en condiciones de baja energía. La unión del ZMP produce tres efectos alostéricos convergentes sobre la AMPK: (1) estimulación alostérica de la actividad catalítica, (2) protección de la fosforilación de Thr172 en la subunidad α de la AMPK frente a la desfosforilación por PP2C, y (3) aumento de la fosforilación de Thr172 por las quinasas ascendentes LKB1 y CaMKK2. El resultado neto es una activación sostenida y de alto nivel de la AMPK que es independiente de los cambios en la relación real AMP:ATP celular.
• Cambio metabólico descendente — regulación ascendente catabólica — La AMPK activada fosforila un gran conjunto de efectores metabólicos que impulsan el programa catabólico/generador de energía: ACC (acetil-CoA carboxilasa, en Ser79 y Ser212) — aliviando la inhibición de CPT-I por malonil-CoA y permitiendo la entrada de ácidos grasos de cadena larga en las mitocondrias para la β-oxidación; HSL (lipasa sensible a hormonas) — aumentando la lipólisis en adipocitos; TBC1D1 — impulsando la translocación de GLUT4 independiente de insulina y la captación de glucosa en el músculo esquelético; PGC-1α — impulsando la biogénesis mitocondrial. El efecto de captación de glucosa en el músculo esquelético es el resultado funcional más citado en la investigación sobre AMPK.
• Cambio metabólico descendente — supresión anabólica — La AMPK activada suprime simultáneamente las vías anabólicas/consumidoras de energía: la fosforilación de TSC2 y Raptor inhibe mTORC1, suprimiendo la síntesis de proteínas y desencadenando la autofagia; la fosforilación de HMG-CoA reductasa suprime la síntesis de colesterol; la fosforilación de SREBP1c suprime la lipogénesis hepática de novo; la fosforilación de PFKFB3 y ACC suprime la síntesis de glucógeno y ácidos grasos. El cambio combinado catabólico ascendente/anabólico descendente es la farmacología canónica de la AMPK.

El perfil farmacocinético de AICAR es ampliamente favorable para su uso en investigación — la biodisponibilidad oral es modesta pero funcional, la administración intraperitoneal en roedores produce una exposición sistémica confiable en 30 minutos, y la vida media plasmática del ribósido parental es del orden de 90 minutos (la vida media del metabolito intracelular ZMP es más larga, manteniendo la activación de la AMPK durante varias horas después de una sola dosis en bolo). Los protocolos típicos in vivo en roedores utilizan 250–500 mg/kg administrados por vía IP diariamente; dosis altas (1 g/kg) se han utilizado en algunas investigaciones publicadas sobre fisiología muscular. El trabajo in vitro en cultivos celulares suele utilizar 0,5–2 mM en medio de crecimiento.

Aplicaciones de investigación publicadas

El AICAR se utiliza en contextos de investigación de laboratorio que investigan:

• Farmacología de la AMPK — el activador de referencia canónico — con diferencia, el activador de la AMPK de molécula pequeña más citado en la literatura publicada; compuesto estándar para cualquier nueva investigación sobre la vía de la AMPK; compuesto de referencia contra el cual se comparan todos los nuevos activadores directos de la AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304, la clase de la metformina)
• Sensibilidad a la insulina y captación de glucosa en el músculo esquelético — El AICAR impulsa la translocación de GLUT4 independiente de insulina y la captación de glucosa en el músculo esquelético a través del eje AMPK-TBC1D1; ampliamente utilizado en investigaciones sobre diabetes tipo 2, reversión de la resistencia a la insulina y flexibilidad metabólica del músculo esquelético
• Mimético del ejercicio e investigación sobre resistencia — el marco de Narkar et al. (2008, “AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics”) sigue siendo el artículo más citado sobre AICAR; los protocolos publicados en roedores documentan un aumento de la resistencia, conversión de fibras de contracción lenta (Tipo I) y mejora de la capacidad oxidativa después de 4 semanas de administración de AICAR en ratones sedentarios, CellSupresión de la gluconeogénesis y lipogénesis hepáticas
• Hepatic gluconeogenesis and lipogenesis suppression — El AICAR suprime la producción hepática de glucosa mediante la fosforilación mediada por AMPK de coactivadores transcripcionales (CRTC2, HNF4α); también suprime la lipogénesis hepática de novo mediante la fosforilación de SREBP1c; utilizado en investigación preclínica de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH)
• Investigación sobre oxidación de ácidos grasos — El AICAR fosforila la ACC, elimina la inhibición de CPT-I por malonil-CoA y dirige los ácidos grasos de cadena larga hacia las mitocondrias para su β-oxidación; la intervención farmacológica canónica para aumentar la oxidación de ácidos grasos en hepatocitos primarios, cardiomiocitos y miotubos de músculo esquelético
• Investigación sobre metabolismo del cáncer — muchas células cancerosas muestran lipogénesis elevada (a través de SREBP1c) y señalización elevada de mTORC1; el AICAR suprime ambos mediante la activación de AMPK y ha sido investigado en estudios publicados sobre leucemia linfoblástica aguda (la indicación original histórica para la Acadesina), cáncer de próstata, cáncer de mama y otros modelos tumorales
• Investigación sobre autofagia e inhibición de mTORC1 — El AICAR desencadena la autofagia mediante la doble fosforilación de TSC2 (Ser1387) y Raptor (Ser792), que inhiben mTORC1; utilizado como intervención farmacológica en investigación de inducción de autofagia junto con rapamicina y modelos de inanición
• Investigación sobre biogénesis mitocondrial — El AICAR impulsa la expresión y actividad de PGC-1α, aumentando la biogénesis mitocondrial en músculo esquelético y tejido adiposo marrón; complementario a MOTS-c (péptido activador de AMPK derivado de mitocondrias) en protocolos que exploran la redundancia de la vía AMPK
• Investigación en cardioprotección — la indicación clínica original; el AICAR se ha utilizado en modelos de lesión por isquemia-reperfusión y en el paradigma de cardioprotección en cirugía cardíaca; la investigación preclínica continúa a pesar de que la Fase III no obtuvo aprobación

Para un contexto más amplio sobre los compuestos de investigación de AMPK / NAD⁺ / eje metabólico en este catálogo, consulte MOTS-c (péptido derivado mitocondrial activador de AMPK — el análogo peptídico más cercano), 5-Amino-1MQ (inhibidor de NNMT; enfoque complementario de ahorro de precursores de NAD),⁺(coenzima dinucleótido oxidado, sustrato central del transporte de electrones), y, NAD⁺ (lanzadera mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga). Explore el L-Carnitina para ver compuestos relacionados, o consulte los catálogo completo de péptidos y compuestos de investigación compuestos de investigación en longevidad péptidos de investigación en pérdida de grasa y centros especializados. MedsBase dispone de AICAR en un único tamaño de vial liofilizado calibrado para protocolos típicos de investigación in vivo y de alto rendimiento in vitro. El vial está disponible en formatos de paquetes de 10 o 20 viales:.

Concentraciones y potencias disponibles

Concentración estándar para investigación — dosificación in vivo en roedores para una sola cohorte (250–500 mg/kg IP diario durante 2–4 semanas cubre una cohorte de ratones de 30 g con un vial de 50 mg por cada ~2–3 dosis), paneles in vitro de alto rendimiento para activación de AMPK (concentraciones de trabajo de 0,5–2 mM), trabajo de reconstitución y titulación de dosis, paneles de oxidación de ácidos grasos en hepatocitos primarios / miotubos

El formato de vial de 50 mg proporciona una unidad de dosificación conveniente para la mayoría de los protocolos publicados in vivo en roedores y soporta las concentraciones de trabajo de 0,5–2 mM utilizadas en la investigación de activación de AMPK en cultivos celulares. El paquete de 20 viales es la compra más económica por mg para protocolos de ciclo extendido o cohortes grandes (dosificación crónica de 4–8 semanas, estudios de mimetismo del ejercicio con múltiples cohortes). Los investigadores deben determinar los rangos de dosis específicos a partir de la literatura revisada por pares adecuada al protocolo.

Comparativa — AICAR vs MOTS-c

AICAR y MOTS-c son los dos compuestos de investigación activadores de AMPK más estudiados en este catálogo, y actúan sobre la vía de AMPK mediante rutas mecanicísticamente distintas. AICAR es una pequeña molécula permeable a las células que imita al AMP y activa directamente la AMPK en la subunidad γ. MOTS-c es un péptido de 16 aminoácidos derivado de mitocondrias que se transloca al núcleo bajo estrés metabólico y activa la AMPK indirectamente a través de un intermediario de la vía del folato/ciclo de la metionina (aumento similar al AICAR en los niveles celulares de AICAR/ZMP). Ambos compuestos son mecanicísticamente complementarios en la investigación publicada sobre combinaciones, y la comparación ilustra una de las díadas más estudiadas de “molécula pequeña vs péptido” en la biología de la AMPK.

Para investigación centrada en la activación directa y de alta magnitud de AMPK con la herramienta de referencia canónica de moléculas pequeñas, AICAR es el compuesto estándar. Para investigación centrada en la activación de AMPK de clase peptídica, señalización derivada de mitocondrias o farmacología de péptidos en el eje de la longevidad, MOTS-c es la herramienta más específica. Véase también 5-Amino-1MQ para investigación de precursores del eje NAD, SS-31 (Elamipretide) para investigación dirigida a mitocondrias con unión a cardiolipina, NAD⁺ para suplementación directa del pool de NAD.

Almacenamiento y reconstitución

Antes de la reconstitución: almacene los viales liofilizados refrigerados a 2–8 °C en su envase original para existencias de trabajo a corto plazo. Para almacenamiento a largo plazo, congele los viales sin abrir a −20 °C (estable ≥36 meses a −20 °C; ≥12 meses a 2–8 °C). El AICAR liofilizado es sustancialmente más estable que la mayoría de los péptidos liofilizados porque el ribonucleósido de pequeña molécula no tiene enlaces amida ni puentes disulfuro que hidrolizar. Proteja de la exposición prolongada a la luz directa.

Procedimiento de reconstitución: para el vial de 50 mg, inyecte 1,0 mL de agua bacteriostática, agua estéril o PBS estéril por la pared lateral del vial — esto produce una solución de trabajo de 50 mg/mL (~193 mM). Para soluciones de trabajo más diluidas, 2,5 mL producen 20 mg/mL (~77 mM), y 5,0 mL producen una solución de trabajo de 10 mg/mL (~39 mM). El AICAR se disuelve rápidamente con un suave agitado a temperatura ambiente; un breve calentamiento a 37 °C acelera la disolución si hay cristales residuales por almacenamiento en frío. Para trabajo in vitro con cultivos celulares, el DMSO también es un solvente adecuado para la reconstitución (solución madre hasta 200 mM); diluya las soluciones de trabajo en medio acuoso justo antes de su uso, con una concentración final objetivo de 0,5–2 mM en el medio de crecimiento. Una vez reconstituido en buffer acuoso, almacene el vial a 2–8 °C y úselo dentro de los 30 días. Proteja de la luz. Deseche si aparece turbidez, partículas o un cambio marcado de color.

Preguntas frecuentes

¿Es el AICAR un péptido?

No. El AICAR es un análogo de ribonucleósido de purina de pequeña molécula (PM 258,23 g/mol), ajuste un péptido. Lo tenemos en nuestro catálogo de péptidos de investigación junto a 5-Amino-1MQ, NAD⁺ y L-Carnitina porque cumple un papel complementario en la investigación mitocondrial / metabólica / del eje AMPK y se suministra en el mismo formato de vial liofilizado. Por esta razón, en la tabla de especificaciones la fila “Secuencia” aparece marcada como 'n/a'.

¿Cuál es la diferencia entre AICAR, Acadesina, AICA-Ribósido y ZMP?

AICAR, Acadesina, AICA-Ribósido, NSC 105823 y Z-Ribósido son el mismo compuesto — cinco nombres diferentes para el 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-β-D-ribofuranósido, el ribósido permeable a células (CAS 2627-69-2). ZMP es un compuesto diferente — el monofosfato intracelular (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido), generado por la adenosina quinasa a partir del ribósido una vez que ha entrado en la célula. El ZMP es el mimético de AMP que activa la AMPK; el ribósido en sí (AICAR) es el profármaco permeable a células. Los proveedores de investigación venden el ribósido porque es permeable a células; el monofosfato (ZMP) no atraviesa la membrana plasmática.

¿Por qué se llama al AICAR un “mimético del ejercicio”?

El estudio de Narkar et al. (2008) Cell El artículo “AMPK y PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics” informó que la administración de AICAR durante 4 semanas a ratones sedentarios (500 mg/kg/día IP) produjo una firma de expresión génica en el músculo esquelético, un perfil de biogénesis mitocondrial, un cambio en el tipo de fibra hacia fibras oxidativas de contracción lenta (Tipo I) y un fenotipo de rendimiento de resistencia que imitaba ampliamente los efectos de la carrera voluntaria en rueda en ratones no tratados. El concepto de “ejercicio en una pastilla” proviene de este artículo. El AICAR está en la Lista de Sustancias Prohibidas de la WADA en parte debido a estos hallazgos de mejora del rendimiento.

¿Qué rangos de dosis publicados se han utilizado en investigaciones con ratones y ratas?

La dosis más citada en protocolos con ratones es de 250–500 mg/kg IP diarios, administrada durante 2–4 semanas. El protocolo de fenotipo de resistencia de Narkar et al. utilizó 500 mg/kg/día IP durante 4 semanas. Se han utilizado dosis más altas (hasta 1 g/kg) en algunas investigaciones de fisiología muscular. Los protocolos con ratas son similares (250–500 mg/kg IP). El trabajo in vitro con cultivos celulares suele utilizar 0.5–2 mM de AICAR en el medio de crecimiento. Los investigadores deben consultar la literatura primaria (Narkar et al. 2008; Corton et al. 1995, artículo original sobre la activación de AMPK; Merrill et al. 1997, artículo sobre la captación de glucosa en el músculo esquelético) para obtener orientación específica sobre la dosificación según la especie, el modelo y el objetivo.

¿Cuál es el estado regulatorio del AICAR según la WADA?

El AICAR / Acadesina está incluido en la Lista de Sustancias Prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (WADA) bajo la clase S4.5 (Moduladores Hormonales y Metabólicos) y está prohibido en el deporte en todo momento, tanto en competición como fuera de competición. La base es el hallazgo del fenotipo de resistencia que imita el ejercicio. Los investigadores que realizan estudios con sujetos humanos utilizando AICAR deben ser conscientes de este estado (además de los requisitos regulatorios para cualquier fármaco no aprobado). Para la investigación in vitro en laboratorio y la investigación in vivo con roedores, el estado de la WADA es solo informativo.

¿Cómo se compara el AICAR con la metformina como activador de AMPK?

Tanto el AICAR como la metformina activan la AMPK, pero a través de rutas ascendentes completamente diferentes. El AICAR (después de la conversión intracelular a ZMP) es un directo mimético de AMP que se une al dominio Bateman de la subunidad γ de la AMPK. La metformina es un indirecto activador de la AMPK: inhibe el complejo I mitocondrial, lo que reduce el ATP y aumenta la relación AMP:ATP, activando secundariamente la AMPK a través del mecanismo natural de unión al AMP. Por lo tanto, los dos compuestos exploran diferentes capas de la vía de la AMPK: el AICAR/ZMP evita la necesidad de un estrés energético real, mientras que la metformina activa la rama natural de detección de energía. Los nuevos activadores directos de la AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304) se unen a un tercer sitio (el bolsillo alostérico de la subunidad β / ADaM) y ofrecen una mejor selectividad de isoforma que el AICAR o la metformina.

¿Se puede combinar el AICAR con MOTS-c, NAD⁺, o 5-Amino-1MQ en protocolos de investigación?

Sí: los cuatro compuestos se dirigen a nodos superpuestos pero mecánicamente distintos de la biología mitocondrial / AMPK / eje NAD y se combinan comúnmente en investigaciones que buscan disecar la activación directa de la AMPK (AICAR) de la activación de la AMPK de clase peptídica (MOTS-c), del ahorro de precursores de NAD (5-Amino-1MQ), a partir de la suplementación directa del pool de NAD (NAD⁺). Reconstituya cada uno por separado primero para establecer la estabilidad y precisión de la concentración, luego combine inmediatamente antes de su uso en lugar de almacenar conjuntamente los viales reconstituidos. Las combinaciones más publicadas son AICAR + metformina (doble activación de AMPK, diferentes ramas ascendentes) y AICAR + rapamicina (doble inhibición de mTORC1, diferentes mecanismos).

¿Por qué no obtuvo Acadesina la aprobación clínica?

Acadesina (el nombre en ensayos clínicos para AICAR) completó dos grandes ensayos de Fase III para cardioprotección en cirugía de bypass de arteria coronaria (CABG) en la década de 1990. Los ensayos no demostraron reducciones estadísticamente significativas en el criterio de valoración compuesto primario (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular), y el programa de desarrollo se suspendió. AICAR sigue siendo un compuesto de investigación en lugar de un fármaco aprobado, aunque varios grupos académicos han seguido investigando el paradigma de cardioprotección y la farmacología más amplia de la vía AMPK.

Otros compuestos de investigación para AMPK y metabolismo

• MOTS-c — Péptido derivado mitocondrial activador de AMPK — análogo peptídico mecanicista más cercano
• 5-Amino-1MQ — Inhibidor selectivo de NNMT — enfoque complementario de ahorro de precursores de NAD
• NAD⁺ — Coenzima dinucleótido oxidada — investigación de suplementación directa del pool de NAD
• SS-31 (Elamipretide) — Péptido dirigido a mitocondrias que se une a cardiolipina
• L-Carnitina — Lanzadera mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga — molécula pequeña complementaria
• Agua BAC (Agua Bacteriostática) — Necesaria para reconstituir cualquier vial liofilizado — diluyente estéril conservado con alcohol bencílico al 0.9%

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