ARA-290 (Sibinetidi)

📦 Jokainen tilaus on katettuna meidän Reshipment Assurance Policy -politiikkamme piiriin — jos lähetyksesi ei saavu 20 arkipäivässä, lähetämme uuden.

Mikä on ARA-290?

ARA-290 (cibinetide) on 11-aminohappoinen lineaarinen synteettinen peptidi, joka vastaa ihmisen erytropoietiinin (EPO) B-kierteen vesiliuoksessa olevaa pintaa — EPO-molekyylin aluetta, joka ei osallistu klassisen homodimeerisen EPO-reseptorin (EPOR) sitoutumiseen₂, joka stimuloi punasolujen tuotantoa. ARA-290:n on suunnitellut rationaalisesti Michael Brines ja Anthony Cerami Araim Pharmaceuticals -yhtiössä erottamaan kaksi farmakologisesti erillistä EPO-aktivoitumista, jotka historiallisesti ovat olleet saman molekyylin osia: erytropoiesi (hematokriitin nostava vaikutus, joka rajoittaa EPO:n käyttöä kudossuojana tromboembolisen riskin vuoksi) ja kudossuojaus (tulehdusta estävät, apoptosia estävät ja korjausta edistävät vaikutukset, joita välittää erillinen heteromeerinen reseptori).

Rajoittamalla peptidisekvenssi helix-B-pinnan puolelle, ARA-290 säilyttää affiniteetin luontaisen korjausreseptorin (IRR) — heterokompleksiin, joka koostuu EPO-reseptorin (EPOR) alayksiköstä ja beta-yhteisestä reseptorista (βcR, CD131; GM-CSF:n, IL-3:n ja IL-5:n reseptoreiden yhteinen signaaliyksikkö) — samalla kun se poistaa sitoutumisen EPOR₂ homodimeeriin, joka vastaa erytropoeezista. Lopputulos on peptidi, joka tuottaa EPO:n solunsuojuisia, tulehdusta estäviä ja hermosuojuisia vaikutuksia kudoksessa nostamatta hematokriittiä tai aiheuttamassa tromboembolisia ja hypertensiivisiä riskejä, jotka rajoittavat EPO:n terapeuttista käyttöä.

ARA-290:n plasmahäviöaika on lyhyt, noin 2 minuuttia — molekyyli poistuu nopeasti — mutta biologinen vaikutus säilyy 24–72 tuntia alaspäin suuntautuvan solunsuojaisen signaalikaskadin aktivoitumisen kautta (JAK2/STAT3, PI3K/Akt, apoptosia estävän Bcl-2-perheen yliregulaatio). Tämä farmakokineettinen profiili on tyypillinen reseptoria aktivoiville peptideille, joissa vaikutuksen kesto määräytyy signaalikaskadin kinetiikan perusteella eikä jatkuvien plasmatasojen perusteella. ARA-290 on saanut orphelaakemian statuksen Yhdysvalloissa ja Euroopan unionissa sarkoidoosiin liittyvälle pienhermoneuropatialle, ja sitä on arvioitu useissa vaiheen 2 kliinisissä kokeissa diabeteksen neuropatiassa ja sarkoidoosiin liittyvässä neuropaattisessa kivussa. Se on ei hyväksytty FDA:n, EMA:n, MHRA:n tai minkään muun suuren sääntelyviranomaisen hyväksymä ihmisterapiaan. Täällä myytävä tutkimuskäyttöön tarkoitettu ARA-290 toimitetaan vain laboratoriotutkimuskäyttöön eikä ole tarkoitettu ihmisille tai eläimille annettavaksi.

Toimintamekanismi — Luontaisen korjausreseptorin agonistinen vaikutus ilman erytropoeesia

Se, mikä tekee ARA-290:sta farmakologisesti erityisen, on sen kyky aktivoida erytropoietiinisignaalin solunsuojaava haara ohittaen erytropoeezin haaran. Julkaistu tutkimus on dokumentoinut kolme mekanismia:

• Luontaisen korjausreseptorin (IRR) agonistinen vaikutus — EPOR + βcR / CD131 heterokompleksi — Tulehduksen tai hypoksisen vaurion olosuhteissa kudosolut ylireguloivat beta-yhteisen reseptorin (βcR, CD131) ja muodostavat heterokompleksin EPO-reseptorin (EPOR) kanssa. Tämä IRR-heterokompleksi on ARA-290:n molekyylikohde. Sitoutuminen laukaisee JAK2-fosforylaation ja alaspäin suuntautuvan STAT3 / STAT5 / PI3K-Akt-aktivaation, mikä johtaa apoptosia estävien proteiinien (Bcl-2, Bcl-xL) yliregulaatioon, proinflammatoristen sytokiinien (TNF-α, IL-1β, IL-6) tuotannon supistamiseen ja kudoskorjausohjelmien rekrytointiin. Koska IRR ylireguloituu paikallisesti vaurion tai tulehduksen alueilla eikä konstitutiivisesti ilmaistuna, ARA-290 toimii kontekstirajoitteisena agonistina, joka aktivoi korjaussignaalin juuri siellä, missä sitä tarvitaan.
• Ei sitoutumista homodimeeriseen EPOR:iin₂ — ei erytropoiesiä — Klassinen erytropoietiinen reseptori luuydyn erytroidisissa esiasoluissa on kahden EPOR-alayksikön muodostama homodimeeri ilman CD131:n osallistumista. ARA-290:lla on merkityksetön affiniteetti tähän homodimeeriin, minkä vuoksi toistuvat annokset kliinisissä tutkimuksissa eivät aiheuta havaittavissa olevia muutoksia hemoglobiinissa, hematokriitissä tai retikulosyytimäärässä. Tämä on keskeinen suunnitteluperiaate, joka erottaa ARA-290:n täysimittaisesta EPO:sta ja aiemmista muunnelluista EPO-analogeista (darbepoetiini, CERA), jotka säilyttivät erytropoietiisen aktiivisuuden.
• Alavirran tulehdusta vähentävät ja kudosten korjausmekanismit — Esikliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa ARA-290 vähentää aktivoitujen makrofagien tuottamien proinflamatoristen sytokiinien määrää, alentaa neuropaattisen kivun pisteytyksiä pieniä hermojänteitä koskevissa neuropatiamalleissa, nopeuttaa sarveiskalvovammojen paranemista, vähentää iskeemia-reperfuusiovaurioita munuais- ja sydänmallien yhteydessä sekä parantaa glukoositasapainoa tyypin 2 diabetesta koskevissa esikliinisissä malleissa. Laaja vaikutusvaltaisuus heijastaa IRR-reseptorin laajaa kudosjakaumaa tulehdustiloissa pikemminkin kuin kudosspesifistä mekanismia.

Lyhyt plasmahäviöaika (~2 minuuttia) yhdistettynä pitkäkestoiseen biologiseen vaikutukseen (24–72 tuntia) tarkoittaa, että ARA-290:n tutkimusprotokollat käyttävät tyypillisesti päivittäistä tai vuoropäiväistä annostelua nopeasta molekyylin poistumisesta huolimatta – farmakodynaaminen kesto määräytyy alavirran signaalikaskadin perusteella, ei plasmassa oleskeluajan. Ihonalainen annostelu on standarditutkimusreitti ja kliinisessä kehityksessä käytetty reitti.

Julkaistut tutkimussovellukset

ARA-290:ta käytetään laboratoriotutkimuksissa, joissa tutkitaan:

• Diabeettista neuropatiaa ja pieniä hermojänteitä koskevaa tutkimusta — sarveiskalvon hermojänteen tiheyden arviointi, intraepidermaalinen hermojänteen tiheys (IENFD), neuropaattisen kivun pisteytys; johtava kliininen tutkimuskohde, jossa tyypin 2 diabeettisen neuropatian vaihe 2 -kokeissa on havaittu hermojänteen uusiutumisen ja kivun pisteytysten parantumista
• Sarkoidoosiin liittyvä pieniä hermojänteitä koskeva neuropatia — ARA-290:lla on Yhdysvalloissa ja EU:ssa harvinaisiin sairauksiin tarkoitettu lääkestatus tähän käyttöön; esikliininen ja vaihe 2 -tutkimus granulomatoosista tulehdusta koskevissa malleissa
• Neuropaattista kipua koskeva tutkimus — kemoterapiaindusoitu ääreishermoston neuropatia, leikkauksen jälkeinen neuropatia, IRR-välitteisten kipureittien mekanistinen analyysi
• Iskeemia-reperfuusiovaurioita koskeva tutkimus — munuais-, sydän- ja aivojen iskeemia-reperfuusiomallit; apoptoottista ja tulehdusta estävän vaikutuksen karakterisointi
• Tulehdus ja luontaisen immuniteetin tutkimus — makrofagien polarisaatio, sytokiinien tuotannon estotestit, IRR-riippuvaisen ja IRR-riippumattoman signaalireitin erittely
• Tyypin 2 diabeteksen aineenvaihduntatutkimus — glukoosin hallinta, beetasolujen säilyminen, vertailu insuliiniresistenssia parantaviin mekanismeihin
• Sarveiskalvon paranemis- ja silmätautitutkimus — sarveiskalvon epiteelikudoksen paranemisnopeus, hermokuidun uusiutuminen sarveiskalvossa (yksi hermojen tiheimmin kudoksista ja herkkä indikaattori IRR-välitteisestä korjautumisesta)

Laajempaan kontekstiin liittyvistä tulehdusta estävistä ja kudosten korjautumista edistävistä peptideistä, katso BPC-157 (mahapeptidiperäinen MSK/GI-kudosten korjaus), TB-500 (Thymosin Beta-4 -fragmentti, laaja-alainen kudosten korjaus), ja KPV (α-MSH-peräisen tulehdusta estävän tripeptidin). Selaa koko tutkimuspeptidien luettelo liittyvistä yhdisteistä.

Saatavat vahvuudet ja pitoisuudet

MedsBase tarjoaa ARA-290:a 10 mg:n liofilisoituina pulloina, jotka on kalibroitu tyypillisten tutkimusprotokollien pituuksille. Saatavana 10- tai 20-pullon pakkauksina täydellisine uudelleenliuotusohjeineen:

Kliinisissä vaihe 2 -annoksissa julkaistuissa kokeissa käytettiin 4 mg:n ihonalaisia annoksia päivittäin diabeteeseen liittyvälle neuropatialle ja sarkoidoosiin liittyvälle neuropatialle, joten yksi 10 mg:n tutkimuslaatuinen pullo edustaa usean päivän annosta kliinisesti vastaavalle annostukselle in-vivo -työssä. ARA-290 toimitetaan muokkaamattomana lineaarisena 11-meripeptidinä — siinä ei ole asyyliketjua,, PEGylaatiota tai disulfidisiltaa, ja uudelleenliuotus on suoraviivaista verrattuna pidempiin tai muokattuihin peptiedeihin.

Vertailu — ARA-290 vs BPC-157

ARA-290 ja BPC-157 ovat molemmat käytössä kudosten korjauksessa ja tulehdusten tutkimuksessa, mutta nämä kaksi peptidiä kohdistuvat täysin erilaisiin molekyylimekanismeihin. ARA-290 on EPO:sta johdettu luontaisen korjausreseptorin agonisttiivistäjä, joka aktivoi JAK2/STAT3-sytoprotektiivista signalointia. BPC-157 on 15-aminohappoinen synteettinen stabiili mahalaukun pentadekapeptidi, joka on johdettu fragmentista ihmisen mahalaukunesteen BPC-proteiinista, ja se toimii monimutkaisen monireittimekanismin kautta, mukaan lukien typen oksidaasisyntaasin säätely, VEGF:n yliregulaatio ja kasvutekijareseptorien ristiviestintä.

Neuropaattiseen kipuun, ääreishermojen regeneraatioon tai IRR-välitteiseen solunsuojaukseen keskittyvässä tutkimuksessa ARA-290 on kohdennettu vertailupeptidi. Liikunta- ja sidekudosten korjautumiseen tai ruoansulatuskanavan limakalvon paranemiseen keskittyvässä tutkimuksessa, BPC-157 on edelleen laajimmin tutkittu vaihtoehto. Näitä kahta peptidiä yhdistellään joskus tutkimusprotokollissa, joissa pyritään aktivoimaan toisiaan täydentäviä korjausmekanismeja sekä keskus- ja ääreishermoston että sidekudoksen osalta. Katso myös TB-500 (Thymosiini Beta-4 fragmentti, laaja-alainen kudoskorjausvertailu) ja KPV (α-MSH:stä johdettu tulehdusta estävä tripeptidi).

Säilytys ja liuotus

Ennen liuotusta: säilytä liofilisoituja pulloja jääkaapissa 2–8 °C:ssa alkuperäisessä pakkauksessa lyhytaikaista käyttövarastoa varten. Pitkäaikaissäilytykseen suljettuja pulloja varten pakasta −20 °C:ssa. Liofilisoitu ARA-290 on stabiili jääkaapissa jopa 24 kuukautta ja −20 °C:ssa jopa 36 kuukautta. Vältä liofilisoidun jauheen jäätymis-lämmityssyklejä. ARA-290 on muokkaamaton lineaarinen peptidi, jossa ei ole disulfidisidosta tai asyyliketjua, joten sen käsittely on suoraviivaista verrattuna rakenteellisesti monimutkaisempiin peptideihin, kuten cagrilintidiin tai semaglutidiin.

Uudelleenliuotusmenettely: ruiske bacteriostaattista vettä pullon sivuseinää pitkin (ei suoraan liofilisoidun kakkun päälle). 10 mg pullossa 2,0 ml bacteriostaattista vettä tuottaa 5 mg/ml työskentelypitoisuuden — 0,08 ml toimittaa 400 mcg (1 mg annos vaatii 0,2 ml); 0,8 ml toimittaa kliinisesti vastaavan 4 mg tutkimusannoksen. Kiertele varovasti — älä ravista voimakkaasti, koska vaahtoaminen sisältää ilmaa ja voi denaturoida peptidiketjuja. Anna jauheen liueta kokonaan (tyypillisesti <1 minuutti ARA-290:lle) ennen noston tekemistä. Kun pullo on uudelleenliuotettu, säilytä se 2–8 °C:ssa ja käytä 14–28 päivän kuluessa. Suojaa valolta. Hylkää, jos sameus, hiukkaset tai värinmuutos ilmenevät.

Usein Kysytyt Kysymykset

Onko ARA-290 EPO-analogi? Nostaa se hematokriittiä?

ARA-290 on johdettu erytropoietiinin heliksistä B, mutta se on suunniteltu erityisesti ei nostamaan hematokriittiä. EPO:n klassinen erytropoietiini vaikutus välittyy homodimeerisen EPO-reseptorin (EPOR₂) kautta luuytimen erytroidisissa esiasteissa. ARA-290 sitoutuu sen sijaan heteromeeriseen luontaisen korjausreseptoriin (EPOR + βcR/CD131), eikä sillä ole merkittävää affiniteettia EPOR₂. :iin. Julkaistut vaiheen 2 kokeet osoittavat, että toistuvien annostelujen jälkeen ei ole muutosta hemoglobiinissa, hematokriitissä tai retikulosyytimäärässä.

Mikä on luontainen korjausreseptori (IRR)?

Luontainen korjausreseptori on heterokompleksi EPO-reseptorin (EPOR) alayksiköstä ja beta-yhteisestä reseptorista (βcR, joka tunnetaan myös nimellä CD131 — GM-CSF:n, IL-3:n ja IL-5:n reseptoreiden yhteinen signalointiyksikkö). IRR:ää reguloidaan paikallisesti stressaantuneessa, vahingoittuneessa tai tulehtuneessa kudoksessa sen sijaan, että se ilmenisi konstitutiivisesti, minkä vuoksi ARA-290 toimii kontekstirajoitteisena kudoskorjaussignaalina systemaattisen agonistin sijaan.

Miksi ARA-290:ta kutsutaan myös cibinetidiksi?

ARA-290 on Araim Pharmaceuticalsin (alkuperäinen kehittäjä) antama kehityskoodi. Cibinetide on myöhemmin kliinisten kokeiden ja sääntelykontekstien käyttöön annettu kansainvälinen ei-kaupallinen nimi (INN). Nämä kaksi nimeä viittaavat samaan 11-aminohappopeptidiin (CAS 1208243-50-8).

Miksi plasmassa oleva puoliintumisaika on niin lyhyt verrattuna vaikutuksen kestoon?

ARA-290:n plasmassa oleva puoliintumisaika on noin 2 minuuttia — peptidi poistuu nopeasti verenkierrosta — mutta biologinen vaikutus jatkuu 24–72 tuntia JAK2/STAT3-, PI3K/Akt- ja anti-apoptoottisten Bcl-2-perheen signalointikaskadien aktivoitumisen kautta. Tämä farmakokineettinen profiili on tyypillinen reseptoreita aktivoiville peptideille, joissa vaikutuksen keston määrää signalointikaskadin kinetiikka eikä jatkuvat plasmatasot.

Miten ARA-290 vertautuu BPC-157:ään kudoskorjauksen tutkimuksessa?

Molempia peptidejä käytetään kudoskorjauksen tutkimuksessa, mutta ne kohdistuvat eri mekanismeihin ja eri kudoksiin. ARA-290 vaikuttaa luontaisen korjausreseptorin (EPOR + CD131) kautta ja se on parhaiten karakterisoitu hermo-, sarveiskalvo- ja iskeemisten kudosten tutkimuksessa. BPC-157 vaikuttaa monireittimekanismin kautta, joka sisältää typenoksidisyntaasin modulaation ja VEGF:n ylireguloinnin, ja se on parhaiten karakterisoitu jänteiden, nivelsiteiden, suoliston limakalvon ja lihasten tutkimuksessa. Jotkin protokollat yhdistävät näitä kahta peptidiä hyödyntääkseen toisiaan täydentäviä korjausreittejä.

Mikä on sarkoidoosiin liittyvä pienihermoneuropatia ja miksi ARA-290 on saanut harvinaislääkestatuksen siihen?

Sarkoidoosi on granulomatoosi tulehdussairaus, joka aiheuttaa heikentävän pienihermoneuropatian (SFN) merkittävässä osassa potilaita. ARA-290:lla on Yhdysvaltain FDA:n ja EU:n EMA:n myöntämä harvinaislääkestatus sarkoidoosiin liittyvälle SFN:lle, mikä heijastaa indikaation harvinaisuutta ja muiden kohdennettujen hoitojen puuttumista. Harvinaislääkestatus tukee kliinistä tutkimusta, mutta se ei ole hyväksyntä — ARA-290 on tämän kirjoituksen hetkellä tutkittavana.

Mikä on ARA-290:n standarditutkimusannos?

Julkaistuissa vaiheen 2 kliinisissä kokeissa on käytetty 2–4 mg ihonalaista annosta päivittäin diabeteeseen liittyvään neuropatiaan ja sarkoidoosiin liittyvään SFN:ään. Esikliinisissä eläinkokeissa on käytetty laajempia annosvälimalukoista riippuen mallista ja kudoksesta. Tutkijoiden tulisi määrittää annosvälit vertaisarvioitujen julkaisujen perusteella, jotka sopivat heidän erityiseen protokollaan.

Vaatiiko ARA-290 erityistä käsittelyä disulfidi- tai asyylimuutosten vuoksi?

Ei. ARA-290 on muokkaamaton lineaarinen 11-aminohappopeptidi, jossa ei ole disulfidisiltaa, rasvahappoasyylaatioita eikä PEGylaatiota. Uudelleenliuotus ja käsittely ovat suoraviivaisia — varovainen sekoittaminen liuottaa liofilisoidun jauheen noin minuutissa. Vertaa tätä rakenteellisesti monimutkaisempiin peptideihin, kuten cagrilintidiin (asyyliketju + disulfidisilta), semaglutidiin (asyyliketju) tai insuliiniluokan peptideihin, joissa uudelleenliuotus vaatii pidempää tasapainottumisaikaa.

Lisää vaihtoehtoja Peptideissä

Luokiteltu MedsBase-tilausmäärän mukaan — mitä muut asiakkaat tässä kategoriassa valitsevat.

BPC-157

US$115.00 – US$705.00価格帯: US$115.00～US$705.00

Retatrutide

US$310.00 – US$6,515.00価格帯: US$310.00～US$6,515.00

BAC Vesi (Bakteriostaattinen vesi)

US$50.00 – US$150.00価格帯: US$50.00～US$150.00

NAD⁺

US$210.00 – US$1,975.00価格帯: US$210.00～US$1,975.00