AICAR (Acadesine / AICA-Riboside)

📦 Κάθε παραγγελία καλύπτεται από την Πολιτική Εγγύησης Επαναποστολής — εάν το δέμα σας δεν φτάσει εντός 20 εργάσιμων ημερών, το επαναποστέλλουμε.

Τι είναι το AICAR;

AICAR (5-Αμινοϊμιδαζόλη-4-καρβοξαμίδιο-1-β-D-ριβοφουρανοσίδιο, γνωστό και ως Ακαδεσίνη, AICA-Ριβόσίδιο, NSC 105823, ή Z-Ριβόσίδιο· CAS 2627-69-2) είναι ένα μικρομοριακό ανάλογο πουρινικού ριβοσιδικού και το πιο αναφερόμενο φαρμακολογικό εργαλείο για την ενεργοποίηση AMP-ενεργοποιημένης πρωτεϊνικής κινάσης (AMPK) σε έρευνες σε καλλιέργεια κυττάρων, πρωτογενή κύτταρα και πειράματα σε τρωκτικά in-vivo. Είναι όχι πεπτίδιο — είναι ένα συνθετικό ριβοσιδικό με μοριακό τύπο C₉H₁₄N₄O₅ και μοριακό βάρος 258,23 g/mol. Η MedsBase το διαθέτει στην ίδια μορφή λυοφιλισμένων φιαλιδίων όπως και στον κατάλογο των ερευνητικών πεπτιδίων μας, για ευκολία ανασύνθεσης και δοσολογίας σε έρευνες μεικτών πρωτοκόλλων AMPK / μεταβολικών / μιτοχονδριακών μελετών.

Η AICAR αναπτύχθηκε αρχικά τη δεκαετία του 1990 από την Acadesine Inc. (αργότερα Schering-Plough) ως υποψήφιο καρδιοπροστατευτικό παράγοντα για χειρουργικές επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης — το μόριο ολοκλήρωσε κλινικές δοκιμές Φάσης III αλλά δεν έλαβε ρυθμιστική έγκριση. Ωστόσο, η φαρμακολογική του χρησιμότητα έχει μόνο επεκταθεί από τότε: η AICAR είναι πλέον το πρότυπο αναφοράς για την ενεργοποίηση της AMPK σε δημοσιευμένες έρευνες, και η οδός AMPK που ενεργοποιεί έχει εμπλακεί σε σχεδόν όλους τους κύριους τομείς της μεταβολικής βιολογίας — ινσουλινοανθεκτικότητα, διαβήτη τύπου 2, οξείδωση λιπαρών οξέων, φυσιολογία άσκησης, υπερτροφία / ατροφία μυών, μιτοχονδριακή βιογένεση, μεταβολισμός καρκίνου, αυτοφαγία και γήρανση.

Σε δημοσιευμένες έρευνες η AICAR περιγράφεται ως “μιμητικό άσκησης” επειδή η χρόνια χορήγηση σε καθιστικά ποντίκια έχει αναφερθεί ότι προκαλεί μια γονιδιακή έκφραση σκελετικού μυός, πρόγραμμα μιτοχονδριακής βιογένεσης και φαινότυπο αντοχής που μιμείται ευρέως τα αποτελέσματα της εθελοντικής τροχού — η αρχική δημοσίευση του Narkar et al. το 2008 Cell (“AMPK και PPARδ Αγωνιστές Είναι Μιμητικά Άσκησης”) είναι η πιο αναφερόμενη δημοσίευση σε αυτόν τον τομέα. Η AICAR είναι επίσης στον Κατάλογο Απαγορευμένων Ουσιών της WADA (κατηγορία S4.5, Μεταβολικοί Διαμορφωτές) και απαγορεύεται στο άθλημα ανέκαθεν λόγω αυτής της δυνατότητας ενίσχυσης απόδοσης.

Μηχανισμός Δράσης — Κυτταρική Ενεργοποίηση της AMPK μέσω ZMP

Ο μηχανισμός δράσης της AICAR είναι ο πιο χαρακτηρισμένος από όλους τους φαρμακολογικούς ενεργοποιητές AMPK:

• Είσοδος στο κύτταρο μέσω μεταφορέων αδενοσίνης — Το AICAR (το ριβοζίδιο) είναι από μόνο του βιολογικά αδρανές. Εισέρχεται στα κύτταρα μέσω των ίδιων ισορροπικών και συγκεντρωτικών μεταφορέων αδενοσίνης (ENT1, ENT2, CNT2, CNT3) που μετακινούν την ενδογενή αδενοσίνη και άλλες πυρινικές νουκλεοσίδες διαμέσου της πλασματικής μεμβράνης. Η κατανομή στους ιστούς και η κινητική συγκέντρωσης in vivo διέπονται από αυτούς τους μεταφορείς.
• Ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση σε ZMP από την αδενοσίνης κινάση — Μόλις εισέλθει στο κύτταρο, το AICAR φωσφορυλιώνεται από την αδενοσίνης κινάση (AK) στην 5′-υδροξυλομάδα του, παράγοντας το ενεργό μεταβολίτη ZMP (5-αμινοϊμιδαζόλη-4-καρβοξαμίδιο ριβονουκλεοτίδιο). Το ZMP είναι το άμεσο ανάλογο του AMP και είναι το είδος που πραγματικά ενεργοποιεί την AMPK. Η δραστηριότητα της αδενοσίνης κινάσης είναι επομένως το βηματοδοτούμενο βήμα για τη φαρμακολογία του AICAR σε οποιονδήποτε ιστό — ερευνητικά πρωτόκολλα που χρησιμοποιούν κύτταρα με έλλειψη AK ή αναστολείς AK επιβεβαιώνουν ότι το ZMP, και όχι το ίδιο το AICAR, είναι το ενεργό είδος.
• Αλλοστερική ενεργοποίηση της AMPK στη γ-υπομονάδα — Το ZMP δεσμεύει τις ίδιες θέσεις CBS στον τομέα Bateman της γ-υπομονάδας της AMPK που καταλαμβάνει η ενδογενής AMP σε συνθήκες χαμηλής ενέργειας. Η δέσμευση του ZMP προκαλεί τρεις συγκλίνουσες αλλοστερικές επιδράσεις στην AMPK: (1) αλλοστερική διέγερση της καταλυτικής δραστηριότητας, (2) προστασία της φωσφορυλίωσης Thr172 στην α-υπομονάδα της AMPK από την αποφωσφορυλίωση από την PP2C, και (3) ενισχυμένη φωσφορυλίωση της Thr172 από τις ανάντη κινάσεις LKB1 και CaMKK2. Το τελικό αποτέλεσμα είναι μια διαρκή, υψηλού επιπέδου ενεργοποίηση της AMPK που είναι ανεξάρτητη από αλλαγές στην πραγματική κυτταρική αναλογία AMP:ATP.
• Καθοδική μεταβολική μεταγωγή — επαγωγή καταβολικών διεργασιών — Η ενεργοποιημένη AMPK φωσφορυλιώνει ένα μεγάλο σύνολο μεταβολικών επηρεαστών που προάγουν το καταβολικό / ενεργειακά παραγωγικό πρόγραμμα: ACC (ακετυλο-CoA καρβοξυλάση, στις θέσεις Ser79 και Ser212) — ανακουφίζοντας την αναστολή της CPT-I από το μαλονυλο-CoA και επιτρέποντας την είσοδο μακροαλυσών λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια για β-οξείδωση· HSL (λιπάση ευαίσθητη σε ορμόνες) — αυξάνοντας τη λιπόλυση στα αδιποκύτταρα· TBC1D1 — προάγοντας την ινσουλινο-ανεξάρτητη μεταφορά GLUT4 και την πρόσληψη γλυκόζης στους σκελετικούς μύες· PGC-1α — προάγοντας τη μιτοχονδριακή βιογένεση. Η επίδραση στην πρόσληψη γλυκόζης στους σκελετικούς μύες είναι η πιο αναφερόμενη λειτουργική ένδειξη στην έρευνα της AMPK.
• Καθοδική μεταβολική μεταγωγή — καταστολή αναβολικών διεργασιών — Η ενεργοποιημένη AMPK ταυτόχρονα καταστέλλει τις αναβολικές / ενεργοβόρες οδούς: η φωσφορυλίωση του TSC2 και του Raptor αναστέλλει την mTORC1, καταστέλλοντας τη σύνθεση πρωτεϊνών και ενεργοποιώντας την αυτοφαγία· η φωσφορυλίωση της HMG-CoA αναγωγάσης καταστέλλει τη σύνθεση χοληστερόλης· η φωσφορυλίωση του SREBP1c καταστέλλει την ηπατική ντε νόβο λιπογένεση· η φωσφορυλίωση του PFKFB3 και της ACC καταστέλλει τη σύνθεση γλυκογόνου και λιπαρών οξέων. Ο συνδυασμός επαγωγής καταβολικών και καταστολής αναβολικών διεργασιών είναι η κανονική φαρμακολογία της AMPK.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ του AICAR είναι γενικά ευνοϊκό για ερευνητική χρήση — η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι μέτρια αλλά επαρκής, η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση σε τρωκτικά παρέχει αξιόπιστη συστηματική έκθεση εντός 30 λεπτών, και ο χρόνος ημιζωής του γονικού ριβοσιδίου στο πλάσμα είναι της τάξης των 90 λεπτών (ο χρόνος ημιζωής του ενδοκυτταρικού μεταβολίτη ZMP είναι μεγαλύτερος, διατηρώντας την ενεργοποίηση της AMPK για αρκετές ώρες μετά από μία μόνο δόση). Τυπικά πρωτόκολλα in vivo σε τρωκτικά χρησιμοποιούν 250–500 mg/kg που χορηγούνται ενδοπεριτοναϊκά καθημερινά· υψηλές δόσεις (1 g/kg) έχουν χρησιμοποιηθεί σε κάποιες δημοσιευμένες μελέτες μυϊκής φυσιολογίας. Οι in vitro μελέτες σε καλλιέργεια κυττάρων συνήθως χρησιμοποιούν 0,5–2 mM στο μέσο ανάπτυξης.

Εφαρμογές Δημοσιευμένης Έρευνας

Το AICAR χρησιμοποιείται σε ερευνητικά εργαστηριακά πλαίσια που διερευνούν:

• Φαρμακολογία AMPK — ο κανονικός αναφορικός ενεργοποιητής — μακράν ο πιο αναφερόμενος μικρομοριακός ενεργοποιητής AMPK στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία· τυπικό εργαλείο για οποιαδήποτε νέα έρευνα στον δρόμο της AMPK· αναφορική ένωση έναντι της οποίας όλοι οι νεότεροι άμεσοι ενεργοποιητές AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304, η κλάση της μετφορμίνης) συγκρίνονται.
• Ευαισθησία στην ινσουλίνη και πρόσληψη γλυκόζης από τους σκελετικούς μύες — Το AICAR προκαλεί μετάθεση GLUT4 ανεξάρτητη από την ινσουλίνη και πρόσληψη γλυκόζης στους σκελετικούς μύες μέσω του άξονα AMPK-TBC1D1· ευρέως χρησιμοποιείται σε έρευνες για τον διαβήτη τύπου 2, την αντιστροφή της ινσουλινοαντίστασης και την μεταβολική ευελιξία των σκελετικών μυών
• Μιμητικό άσκησης και έρευνα αντοχής — το πλαίσιο του Narkar et al. (2008, «AMPK και PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics») παραμένει η πιο αναφερόμενη εργασία για το AICAR· δημοσιευμένες πρωτόκολλα σε τρωκτικά καταγράφουν αυξημένη αντοχή, μετατροπή σε ίνες αργής συστολής (Τύπος I) και βελτιωμένη οξειδωτική ικανότητα μετά από 4 εβδομάδες χορήγησης AICAR σε καθιστικά ποντίκια, Cell) Το πλαίσιο “AMPK και PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics” παραμένει η πιο αναφερόμενη μελέτη σχετικά με το AICAR· οι δημοσιευμένες πρωτόκολλα σε τρωκτικά καταγράφουν αυξημένη αντοχή, μετατροπή σε ίνες αργής συστολής (Τύπος I) και βελτιωμένη οξειδωτική ικανότητα μετά από 4 εβδομάδες χορήγησης AICAR σε καθιστικά ποντίκια
• Καταστολή ηπατικής γλυκογένεσης και λιπογένεσης — Το AICAR καταστέλλει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης μέσω της φωσφορυλίωσης των συναρμοστικών μεταγραφικών παραγόντων (CRTC2, HNF4α) από την AMPK· επίσης καταστέλλει την ηπατική νεολιπογένεση μέσω της φωσφορυλίωσης του SREBP1c· χρησιμοποιείται σε προκλινική έρευνα για μη αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο (NAFLD) και μεταβολικά συνδεόμενη στεατοηπατίτιδα (MASH)
• — Το AICAR φωσφορυλιώνει την ACC, απαλλάσσει την αναστολή της CPT-I από το μαλονυλ-CoA και οδηγεί τα μακράλυκα λιπαρά οξέα στα μιτοχόνδρια για β-οξείδωση· η κανονική φαρμακολογική παρέμβαση για την ενίσχυση της οξείδωσης λιπαρών οξέων σε πρωτογενή ηπατοκύτταρα, καρδιομυοκύτταρα και μυοσυστοιχίες σκελετικών μυών — Το AICAR φωσφορυλιώνει την ACC, απαλλάσσει την αναστολή της CPT-I από το μαλονυλ-CoA και οδηγεί τα μακροαλυσολιπαρά οξέα στα μιτοχόνδρια για β-οξείδωση· η κανονική φαρμακολογική παρέμβαση για την αύξηση της οξείδωσης λιπαρών οξέων σε πρωτογενή ηπατοκύτταρα, καρδιομυοκύτταρα και μυοσφαιρίδια σκελετικών μυών
• — πολλά καρκινικά κύτταρα εμφανίζουν αυξημένη λιπογένεση (μέσω SREBP1c) και αυξημένη σηματοδότηση mTORC1· το AICAR καταστέλλει και τα δύο μέσω ενεργοποίησης της AMPK και έχει διερευνηθεί σε δημοσιευμένες έρευνες για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (η ιστορική αρχική ένδειξη για την Ακαδεσίνη), καρκίνο του προστάτη, καρκίνο του μαστού και άλλα μοντέλα όγκων — πολλά καρκινικά κύτταρα εμφανίζουν αυξημένη λιπογένεση (μέσω SREBP1c) και αυξημένη σηματοδότηση mTORC1· το AICAR καταστέλλει και τα δύο μέσω ενεργοποίησης της AMPK και έχει μελετηθεί σε δημοσιευμένες έρευνες για οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (η ιστορική αρχική ένδειξη για την Ακαδεσίνη), καρκίνο του προστάτη, καρκίνο του μαστού και άλλα μοντέλα όγκων
• Έρευνα για την αυτοφαγία και την αναστολή του mTORC1 — Το AICAR προκαλεί αυτοφαγία μέσω διπλής φωσφορυλίωσης του TSC2 (Ser1387) και του Raptor (Ser792), τα οποία και τα δύο αναστέλλουν το mTORC1· χρησιμοποιείται ως φαρμακολογική παρέμβαση σε έρευνες επαγωγής αυτοφαγίας παράλληλα με τη ραπαμυκίνη και μοντέλα πείνας
• Έρευνα στη βιογένεση των μιτοχονδρίων — Το AICAR προάγει την έκφραση και τη δραστηριότητα του PGC-1α, αυξάνοντας τη μιτοχονδριακή βιογένεση στον σκελετικό μυ και το καφέ λιπώδες ιστό· συμπληρωματικό με MOTS-c (πεπτίδιο ενεργοποίησης της AMPK με μιτοχονδριακή προέλευση) σε πρωτόκολλα που διερευνούν την πλεονασμό της οδού AMPK
• Έρευνα καρδιοπροστασίας — η αρχική κλινική ένδειξη· το AICAR έχει χρησιμοποιηθεί σε μοντέλα τραυματισμού ισχαιμίας-αναπερfusion και στο παράδειγμα καρδιοπροστασίας της καρδιοχειρουργικής· η προκλινική έρευνα συνεχίζεται παρά το ότι η Φάση III δεν έλαβε έγκριση

Για ευρύτερο πλαίσιο σχετικά με την AMPK / NAD⁺ / έρευνα μεταβολικών αξόνων των ενώσεων σε αυτόν τον κατάλογο, δείτε MOTS-c (πεπτίδιο ενεργοποίησης της AMPK με μιτοχονδριακή προέλευση — το πιο κοντινό αναλογικό πεπτίδιο), 5-Amino-1MQ (αναστολέας NNMT· συμπληρωματική προσέγγιση εξοικονόμησης NAD⁺-προδρόμου), NAD⁺ (οξειδωμένο συνένζυμο δινουκλεοτίδιο, κεντρικό υπόστρωμα μεταφοράς ηλεκτρονίων), και L-Carnitine (μεταφορέας μακράς αλυσίδας λιπαρών οξέων των μιτοχονδρίων). Περιηγηθείτε στον πλήρη κατάλογο ερευνητικών πεπτιδίων & ενώσεων για σχετικές ενώσεις ή δείτε την επιλεγμένη ενώσεις έρευνας μακροζωίας και κέντρο ερευνητικών πεπτιδίων για απώλεια λίπους hubs.

Διαθέσιμες Δυνάμεις και Συγκεντρώσεις

Η MedsBase διαθέτει AICAR σε ένα μόνο λυοφιλισμένο μέγεθος φιαλίδας βαθμονομημένο για τυπικά πρωτόκολλα έρευνας in-vivo και υψηλής απόδοσης in-vitro. Το φιαλίδιο είναι διαθέσιμο σε συσκευασίες 10 ή 20 φιαλιδίων:

Η μορφή φιαλιδίου 50 mg παρέχει μια βολική μονάδα δόσης για τα περισσότερα δημοσιευμένα πρωτόκολλα in-vivo σε τρωκτικά και υποστηρίζει τις συγκεντρώσεις εργασίας 0.5–2 mM που χρησιμοποιούνται στην έρευνα ενεργοποίησης AMPK σε καλλιέργεια κυττάρων. Η συσκευασία 20 φιαλιδίων είναι η πιο οικονομική αγορά ανά mg για πρωτόκολλα εκτεταμένου κύκλου ή μεγάλων ομάδων (χρόνια δόση 4–8 εβδομάδων, μελέτες μιμητικής άσκησης πολλαπλών ομάδων). Οι ερευνητές θα πρέπει να καθορίσουν συγκεκριμένα εύρη δόσεων από την κριτική βιβλιογραφία που είναι κατάλληλα για το πρωτόκολλο.

Σύγκριση — AICAR vs MOTS-c

Το AICAR και MOTS-c είναι οι δύο πιο μελετημένες ενώσεις έρευνας ενεργοποίησης AMPK σε αυτόν τον κατάλογο, και στοχεύουν στη διαδρομή AMPK μέσω μηχανιστικά διακριτών οδών. Το AICAR είναι μια μικρομόριακη διαπερατή σε κύτταρα μίμηση AMP που ενεργοποιεί άμεσα την AMPK στη γ-υπομονάδα. Το MOTS-c είναι ένα πεπτίδιο 16 αμινοξέων που προέρχεται από τα μιτοχόνδρια και μετατοπίζεται στον πυρήνα υπό μεταβολικό στρες και ενεργοποιεί την AMPK έμμεσα μέσω ενός ενδιάμεσου της διαδρομής φολικού οξέος / κύκλου μεθειονίνης (αύξηση παρόμοια με το AICAR στα επίπεδα κυτταρικού AICAR / ZMP). Οι δύο ενώσεις είναι μηχανιστικά συμπληρωματικές σε δημοσιευμένη συνδυαστική έρευνα, και η σύγκριση απεικονίζει ένα από τα πιο μελετημένα “μικρομόρια vs πεπτίδιο” δυάδια στη βιολογία AMPK.

Για έρευνα επικεντρωμένη σε άμεση, υψηλής έντασης ενεργοποίηση της AMPK με το κανονικό μικρομοριακό εργαλείο αναφοράς, το AICAR είναι το στάνταρ ένωση. Για έρευνα επικεντρωμένη σε ενεργοποίηση της AMPK κλάσης πεπτιδίων, μιτοχονδριακή σηματοδότηση ή φαρμακολογία πεπτιδικού άξονα μακροζωίας, MOTS-c είναι το πιο στοχευμένο εργαλείο. Δείτε επίσης 5-Amino-1MQ για έρευνα προϋποθέτησης άξονα NAD, SS-31 (Elamipretide) για έρευνα με στόχο τα μιτοχόνδρια που δεσμεύουν καρδιολίπινο, NAD⁺ για άμεση συμπλήρωση της δεξαμενής NAD.

Αποθήκευση και ανασύνθεση

Πριν την ανασύνθεση: Αποθηκεύστε τα λυοφιλιωμένα φιαλίδια σε ψυγείο στους 2–8 °C στην αρχική συσκευασία για βραχυπρόθεσμο απόθεμα. Για μακροπρόθεσμη αποθήκευση, καταψύξτε τα ανοιχτά φιαλίδια στους −20 °C (σταθερό ≥36 μήνες στους −20 °C; ≥12 μήνες στους 2–8 °C). Το λυοφιλιωμένο AICAR είναι σημαντικά πιο σταθερό από τα περισσότερα λυοφιλιωμένα πεπτίδια, καθώς το μικρομοριακό ριβονουκλεοσίδιο δεν έχει αμιδικούς δεσμούς ή γέφυρες δισουλφιδίου για υδρόλυση. Προστατέψτε το από παρατεταμένη έκθεση σε άμεσο φως.

Διαδικασία ανασύνθεσης: Για το φιαλίδιο των 50 mg, εγχύστε 1,0 mL βακτηριοστατικού νερού, στειρωμένου νερού ή στειρωμένου PBS κατά μήκος του πλευρικού τοιχώματος του φιαλιδίου — αυτό δίνει ένα απόθεμα εργασίας 50 mg/mL (~193 mM). Για πιο αραιά αποθέματα εργασίας, τα 2,5 mL δίνουν 20 mg/mL (~77 mM), και τα 5,0 mL δίνουν ένα απόθεμα εργασίας 10 mg/mL (~39 mM). Το AICAR διαλύεται γρήγορα με απαλό στριφογύρισμα σε θερμοκρασία δωματίου. Η σύντομη θέρμανση στους 37 °C επιταχύνει τη διάλυση εάν υπάρχουν υπολείμματα κρυστάλλων από την ψυχρή αποθήκευση. Για εργασίες in vitro σε κυτταρικές καλλιέργειες, το DMSO είναι επίσης κατάλληλος διαλύτης ανασύνθεσης (απόθεμα έως 200 mM). Αραιώστε τα διαλύματα εργασίας σε υδατικό μέσο λίγο πριν τη χρήση, με στόχο τελική συγκέντρωση 0,5–2 mM στο μέσο ανάπτυξης. Μόλις ανασυντεθεί σε υδατικό ρυθμιστικό, αποθηκεύστε το φιαλίδιο στους 2–8 °C και χρησιμοποιήστε το εντός 30 ημερών. Προστατέψτε το από το φως. Απορρίψτε εάν εμφανιστεί θολότητα, σωματίδια ή σημαντική αλλαγή χρώματος.

Συχνές Ερωτήσεις

Είναι το AICAR πεπτίδιο;

Όχι. Το AICAR είναι ένα μικρομοριακό ανάλογο πουρινικού ριβονουκλεοσιδίου (MW 258,23 g/mol), δεν ένα πεπτίδιο. Το διαθέτουμε στον κατάλογο ερευνητικών πεπτιδίων μας δίπλα 5-Amino-1MQ, NAD⁺ και L-Carnitine επειδή παίζει ένα συμπληρωματικό ρόλο στην έρευνα για τα μιτοχόνδρια / μεταβολισμό / άξονα AMPK και παρέχεται στην ίδια λυοφιλιωμένη μορφή φιαλιδίου. Η γραμμή Ακολουθία στον πίνακα προδιαγραφών σημειώνεται ως “n/a” για αυτόν τον λόγο.

Ποια είναι η διαφορά μεταξύ AICAR, Acadesine, AICA-Riboside και ZMP;

Το AICAR, Acadesine, AICA-Riboside, NSC 105823 και Z-Riboside είναι το ίδιο χημικό ενώσεις — πέντε διαφορετικά ονόματα για το 5-αμινοϊμιδαζόλιο-4-καρβοξαμίδιο-1-β-D-ριβοφουρανοζίδιο, το διαπερατό από τα κύτταρα ριβοζίδιο (CAS 2627-69-2). ZMP είναι μια διαφορετική ένωση — το ενδοκυτταρικό μονοφωσφορικό (5-αμινοϊμιδαζόλιο-4-καρβοξαμίδιο ριβονουκλεοτίδιο), που παράγεται από την αδενοσική κινάση από το ριβοζίδιο μόλις εισέλθει στο κύτταρο. Το ZMP είναι το πραγματικό μιμητικό AMP που ενεργοποιεί το AMPK. Το ριβοζίδιο (AICAR) είναι το διαπερατό από τα κύτταρα προφάρμακο. Οι προμηθευτές ερευνητικών υλικών πουλάνε το ριβοζίδιο επειδή είναι διαπερατό από τα κύτταρα. Το μονοφωσφορικό (ZMP) δεν διαπερνά την πλασματική μεμβράνη.

Γιατί ο AICAR ονομάζεται “μιμητικό της άσκησης”;

Το Narkar et al. (2008) Cell Η μελέτη “AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics” ανέφερε ότι 4 εβδομάδες χορήγησης AICAR σε αδρανή ποντίκια (500 mg/kg/d IP) προκάλεσαν μια υπογραφή γονιδιακής έκφρασης στον σκελετικό μυ, προφίλ μιτοχονδριακής βιογένεσης, μετατόπιση τύπου ινών προς τις οξειδωτικές ίνες αργής συστολής (Τύπος I) και φαινότυπο αντοχής που μιμήθηκε ευρέως τα αποτελέσματα της εθελοντικής τροχιοδρομίας σε μη επεξεργασμένα ποντίκια. Η διατύπωση “άσκηση σε χάπι” προέρχεται από αυτή τη μελέτη. Ο AICAR βρίσκεται στον Κατάλογο Απαγορευμένων Ουσιών της WADA εν μέρει λόγω αυτών των ευρημάτων που ενισχύουν την απόδοση.

Ποιες δημοσιευμένες δοσολογικές περιοχές έχουν χρησιμοποιηθεί σε έρευνες με ποντίκια και αρουραίους;

Η πιο αναφερόμενη δόση σε πρωτόκολλο με ποντίκια είναι 250–500 mg/kg IP ημερησίως, που χορηγείται για 2–4 εβδομάδες. Το πρωτόκολλο του φαινοτύπου αντοχής του Narkar et al. χρησιμοποίησε 500 mg/kg/d IP για 4 εβδομάδες. Υψηλότερες δόσεις (έως 1 g/kg) έχουν χρησιμοποιηθεί σε ορισμένες έρευνες μυϊκής φυσιολογίας. Τα πρωτόκολλα με αρουραίους είναι παρόμοια (250–500 mg/kg IP). Η έρευνα in vitro σε κυτταρικές καλλιέργειες συνήθως χρησιμοποιεί 0,5–2 mM AICAR σε μέσο ανάπτυξης. Οι ερευνητές θα πρέπει να συμβουλευτούν την πρωτογενή βιβλιογραφία (Narkar et al. 2008; Corton et al. 1995 πρωτότυπο άρθρο για την ενεργοποίηση της AMPK; Merrill et al. 1997 άρθρο για την πρόσληψη γλυκόζης στον σκελετικό μυ) για καθοδήγηση σχετικά με τη δοσολογία ανά είδος, μοντέλο και τελικό σημείο.

Ποια είναι η κανονιστική κατάσταση του AICAR σύμφωνα με τη WADA;

Ο AICAR / Acadesine περιλαμβάνεται στον Κατάλογο Απαγορευμένων Ουσιών της Παγκόσμιας Οργάνωσης Αντι-Ντόπινγκ (WADA) στην κατηγορία S4.5 (Μεταβολικοί και Ορμονικοί Διαμορφωτές) και απαγορεύεται στον αθλητισμό ανέκαθεν — τόσο σε διαγωνισμό όσο και εκτός διαγωνισμού. Η βάση είναι το εύρημα του μιμητικού της άσκησης φαινοτύπου αντοχής. Οι ερευνητές που διεξάγουν έρευνα με ανθρώπινους υποκείμενους χρησιμοποιώντας AICAR πρέπει να γνωρίζουν αυτή την κατάσταση (επιπλέον των κανονιστικών απαιτήσεων για οποιοδήποτε μη εγκεκριμένο φάρμακο). Για εργαστηριακή έρευνα in vitro και in vivo σε τρωκτικά, η κατάσταση της WADA είναι μόνο ενημερωτική.

Πώς συγκρίνεται ο AICAR με τη μετφορμίνη ως ενεργοποιητής της AMPK;

Τόσο ο AICAR όσο και η μετφορμίνη ενεργοποιούν την AMPK, αλλά μέσω εντελώς διαφορετικών ανωτέρων μονοπατιών. Ο AICAR (μετά την ενδοκυτταρική μετατροπή σε ZMP) είναι ένας άμεσος μιμητής του AMP που δεσμεύεται στον τομέα Bateman της υπομονάδας γ της AMPK. Η μετφορμίνη είναι ένας έμμεσος ενεργοποιητής της AMPK — αναστέλλει το μιτοχονδριακό σύμπλοκο I, που μειώνει το ATP και αυξάνει την αναλογία AMP:ATP, ενεργοποιώντας δευτερευόντως την AMPK μέσω του φυσικού μηχανισμού δέσμευσης του AMP. Τα δύο ενώματα ερευνούν επομένως διαφορετικά επίπεδα της οδού AMPK: ο AICAR/ZMP παρακάμπτει την απαίτηση για πραγματική ενεργειακή πίεση, ενώ η μετφορμίνη ενεργοποιεί τον φυσικό κλάδο αισθητήρων ενέργειας. Νεότεροι άμεσοι ενεργοποιητές της AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304) δεσμεύονται σε μια τρίτη θέση (τη διαμόρφωση ADaM / αλλοστερική θήκη της υπομονάδας β) και προσφέρουν καλύτερη ισομορφική επιλεκτικότητα από τον AICAR ή τη μετφορμίνη.

Μπορεί το AICAR να συνδυαστεί με MOTS-c, NAD;⁺, ή 5-Amino-1MQ σε πρωτόκολλα έρευνας;

Ναι — οι τέσσερις ενώσεις στοχεύουν σε επικαλυπτόμενους αλλά μηχανιστικά διακριτούς κόμβους της βιολογίας του μιτοχονδριακού άξονα AMPK/NAD και συνδυάζονται συχνά σε έρευνες που αποσκοπούν στη διάκριση της άμεσης ενεργοποίησης της AMPK (AICAR) από την ενεργοποίηση της AMPK από πεπτίδια (MOTS-c, από την εξοικονόμηση προδρόμων NAD (5-Amino-1MQ, από την άμεση συμπλήρωση της δεξαμενής NAD (NAD⁺. Ανασυνθέστε κάθε ένα ξεχωριστά πρώτα για να διαπιστώσετε τη σταθερότητα και την ακρίβεια της συγκέντρωσης, και στη συνέχεια συνδυάστε αμέσως πριν από τη χρήση αντί να αποθηκεύετε μαζί τα ανασυντεθειμένα φιαλίδια. Οι πιο δημοσιευμένοι συνδυασμοί είναι AICAR + μετφορμίνη (διπλή ενεργοποίηση AMPK, διαφορετικοί ανάντη κλάδοι) και AICAR + ραπαμυκίνη (διπλή αναστολή mTORC1, διαφορετικοί μηχανισμοί).

Γιατί η Ακαδεσίνη δεν έλαβε κλινική έγκριση;

Η Ακαδεσίνη (το κλινικό όνομα για το AICAR) ολοκλήρωσε δύο μεγάλες δοκιμές Φάσης III για καρδιοπροστασία στη χειρουργική παράκαμψης στεφανιαίων αρτηριών (CABG) τη δεκαετία του 1990. Οι δοκιμές δεν επέδειξαν στατιστικά σημαντικές μειώσεις στο πρωτογενές σύνθετο τελικό σημείο (έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιαγγειακός θάνατος), και το πρόγραμμα ανάπτυξης διακόπηκε. Το AICAR παραμένει μια ένωση εργαλείου έρευνας και όχι ένα εγκεκριμένο φάρμακο, αν και αρκετές ακαδημαϊκές ομάδες έχουν συνεχίσει να διερευνούν το παράδειγμα καρδιοπροστασίας και την ευρύτερη φαρμακολογία της οδού AMPK.

Άλλες Ενώσεις Έρευνας για την AMPK και Μεταβολική Έρευνα

• MOTS-c — Πεπτιδικός ενεργοποιητής AMPK μιτοχονδριακής προέλευσης — ο πιο κοντινός μηχανιστικός ανάλογος πεπτιδίου
• 5-Amino-1MQ — Επιλεκτικός αναστολέας NNMT — συμπληρωματική προσέγγιση εξοικονόμησης προδρόμων NAD
• NAD⁺ — Οξειδωμένος συν-ένζυμο δινουκλεοτίδης — έρευνα για άμεση συμπλήρωση του pool NAD
• SS-31 (Elamipretide) — Πεπτίδιο με στόχο τα μιτοχόνδρια που δεσμεύει καρδιολιπίνες
• L-Carnitine — Μεταφορέας μακράς αλύσου λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια — συνοδό μικρό μόριο
• Νερό BAC (Βακτηριοστατικό Νερό) — Απαραίτητο για την ανασύνθεση οποιασδήποτε λυοφιλισμένης φιάλης — αποστειρωμένο, 0.9% διαλύτη με συντηρητικό βενζυλικής αλκοόλης

Περισσότερες επιλογές σε Πεπτίδια

Ταξινομημένα σύμφωνα με τον όγκο παραγγελιών στο MedsBase — τι επιλέγουν άλλοι πελάτες σε αυτήν την κατηγορία.

BPC-157

US$115.00 – US$705.00Εύρος τιμών: US$115.00 έως US$705.00

Retatrutide

US$310.00 – US$6,515.00Εύρος τιμών: US$310.00 έως US$6,515.00

Νερό BAC (Βακτηριοστατικό Νερό)

US$50.00 – US$150.00Εύρος τιμών: US$50.00 έως US$150.00

NAD⁺

US$210.00 – US$1,975.00Εύρος τιμών: 210,00 $ έως 1.975,00 $