5-Amino-1MQ (5-Amino-1-Methylquinolinium Iodide)

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¿Qué es el 5-Amino-1MQ?

5-Amino-1MQ (5-amino-1-metilquinolinio yoduro, CAS 42464-96-0) es un inhibidor selectivo de molécula pequeña de nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT), una enzima metiltransferasa citosólica cuya biología ha surgido en la última década como un nodo que conecta el metabolismo del eje NAD⁺la lipogénesis de los adipocitos, la biología de las células madre musculares y el metabolismo del estroma canceroso. Es no es un péptido — es una sal de amonio cuaternario de quinolinio sintético con la fórmula molecular C₁₀H₁₁IN₂ y un peso molecular de 286,11 g/mol (como sal de yoduro). MedsBase lo almacena en el mismo formato de vial liofilizado que nuestro catálogo de péptidos de investigación para facilitar la reconstitución y dosificación en investigaciones de protocolos mixtos.

NNMT cataliza la transferencia de un grupo metilo de S-adenosil-L-metionina (SAM) — el donante universal de metilo celular — hacia nicotinamida, generando 1-metilnicotinamida (1-MNA) y S-adenosilhomocisteína (SAH). La reacción consume ambos sustratos de manera terminal: nicotinamida (que de otro modo sería reutilizada en NAD⁺ por NAMPT), y SAM (que de otro modo estaría disponible para los cientos de reacciones de metilación celular realizadas por otras metiltransferasas). Por lo tanto, NNMT se encuentra en la intersección de dos de los ejes de bioquímica celular más estudiados: la vía de reciclaje de NAD⁺ y el metabolismo de un carbono / metilación — y su expresión está notablemente elevada en el tejido adiposo asociado a la obesidad, el estroma canceroso y el músculo esquelético envejecido.

5-Amino-1MQ es la molécula pequeña dirigida al sitio del sustrato más publicada molécula pequeña, dirigida al sitio del sustrato Inhibidor de NNMT en el campo. Fue caracterizado por Neelakantan et al. (2017–2018) como un inhibidor selectivo con un IC50 de 1.2 µM₅₀ contra NNMT recombinante, sin actividad fuera del objetivo contra metiltransferasas relacionadas (GNMT, PNMT, COMT) o enzimas de rescate de NAD⁺(NAMPT, NMNAT), y biodisponibilidad oral suficiente para soportar protocolos de dosificación en roedores in vivo. Investigaciones posteriores in vivo han documentado actividad en tres sistemas modelo independientes relevantes para enfermedades: obesidad inducida por dieta, reparación de lesiones del músculo esquelético y metástasis de cáncer de ovario intraperitoneal — todo sin efectos adversos hasta 60 mg/kg/día.

Mecanismo de acción — Inhibición de NNMT y el eje NAD⁺/SAM

El mecanismo de 5-Amino-1MQ es el más caracterizado de cualquier inhibidor de NNMT de molécula pequeña en la literatura publicada:

• Inhibición competitiva en el sitio del sustrato de NNMT — 5-Amino-1MQ se une al bolsillo del sustrato de nicotinamida de NNMT, compitiendo con el sustrato natural de nicotinamida y evitando la transferencia de metilo impulsada por SAM. Las estructuras co-cristalinas publicadas en 2018 confirmaron la ocupación directa del canal del sustrato. IC50 = 1.2 µM a concentraciones fisiológicamente relevantes de cofactores (50 µM SAM, 100 µM nicotinamida).₅₀ Preservación del pool de precursores de NAD.
• — La nicotinamida que no es metilada por NNMT permanece disponible para la vía de rescate NAMPT-NMNAT, donde se convierte en NMN y luego en NAD⁺ . Las células con alta expresión de NNMT muestran una depleción de NAD que el tratamiento con 5-Amino-1MQ ha sido reportado para revertir parcialmente en estudios publicados — haciendo que el compuesto sea mecánicamente distinto de los precursores de NAD⁺. (NMN, NR, niacinamida) que añaden al pool desde arriba en lugar de reducir la tasa de consumo de nicotinamida.⁺ depletion that 5-Amino-1MQ treatment has been reported to partially reverse in published studies — making the compound mechanistically distinct from NAD⁺ precursors (NMN, NR, niacinamide) which add to the pool from above rather than reducing the rate of nicotinamide consumption.
• Ahorro del pool de SAM y efectos de metilación posteriores — Cada reacción catalizada por NNMT también consume una molécula de SAM, generando SAH. Por lo tanto, la inhibición de NNMT aumenta el SAM intracelular y disminuye el SAH, incrementando la proporción SAM:SAH — el potencial de metilación celular. Esto se ha relacionado en investigaciones publicadas con adipocitos 3T3-L1 con patrones alterados de metilación de histonas en loci génicos lipogénicos y una reducción de la lipogénesis de novo.
• Reducción de la producción de 1-metilnicotinamida (1-MNA) — La 1-MNA es el producto inmediato de la reacción NNMT. En investigaciones publicadas, la 1-MNA en plasma y tejidos disminuye rápidamente tras la administración de 5-Amino-1MQ, proporcionando un biomarcador farmacodinámico conveniente para la interacción con el objetivo en trabajos in vivo.
• Perfil de selectividad — El 5-Amino-1MQ no inhibe las metiltransferasas relacionadas GNMT (glicina N-metiltransferasa), PNMT (feniletanolamina N-metiltransferasa) o COMT (catecol-O-metiltransferasa), ni interfiere con las enzimas de reciclaje de NAD NAMPT o NMNAT. Este perfil de selectividad es lo que distingue al 5-Amino-1MQ de los inhibidores de metiltransferasas de espectro más amplio y lo convierte en la herramienta farmacológica estándar para estudiar la biología específica de NNMT.⁺Los efectos del compuesto se propagan desde estas acciones bioquímicas primarias hacia un pequeño conjunto de fenotipos celulares bien caracterizados: reducción de la diferenciación de adipocitos 3T3-L1 y de la lipogénesis (el resultado in vitro más citado); aumento de la proliferación de células satélite musculares y aceleración de la reparación de lesiones en modelos de ratones envejecidos; reducción de la carga tumoral peritoneal en modelos de metástasis de cáncer de ovario. Los investigadores deben consultar la literatura primaria (Neelakantan et al. 2017–2019, Sampath et al. 2018, y revisiones posteriores de la vía NNMT) para obtener parámetros de dosis-respuesta, cinéticos y específicos de especie relevantes para protocolos específicos.

El 5-Amino-1MQ se utiliza en contextos de investigación de laboratorio que investigan:.

Aplicaciones de investigación publicadas

Bioquímica y farmacología del eje NNMT

• NNMT-axis biochemistry and pharmacology — la herramienta farmacológica canónica para la inhibición selectiva de NNMT en ensayos sin células, cultivos de células primarias y trabajos in vivo en roedores; compuesto de referencia estándar para estudios de mecanismo de acción de nuevos andamios de inhibidores de NNMT
• NAD⁺-farmacología del eje — enfoque de ahorro de sustrato — mecánicamente distinto del NAD⁺-enfoques de precursores (NMN, NR, suplementación de niacinamida) que añaden al grupo desde arriba; 5-Amino-1MQ en su lugar reduce el consumo de NAD⁺-precursor desde abajo bloqueando el mayor sumidero no recuperable (NNMT)
• Biología de los adipocitos e investigación sobre la obesidad — se ha informado que la dosis publicada de 20 mg/kg/día en modelos de ratones con obesidad inducida por dieta reduce la masa adiposa, mejora la tolerancia a la glucosa y disminuye la acumulación de lípidos hepáticos; el modelo canónico de diferenciación 3T3-L1 muestra una lipogénesis reducida
• Biología de las células madre del músculo esquelético e investigación sobre el envejecimiento — se ha informado que la dosis publicada de 5–10 mg/kg en modelos de ratones con lesión muscular inducida por cardiotoxina acelera la proliferación de células satélite y mejora la capacidad regenerativa, particularmente en animales mayores donde la expresión de NNMT está elevada
• Investigación sobre el metabolismo estromal del cáncer — 5-Amino-1MQ se ha utilizado en modelos publicados de metástasis de cáncer de ovario HeyA8 en ratones (hasta 60 mg/kg/día) para reducir la actividad estromal de NNMT y la carga tumoral peritoneal; también se ha explorado en investigación dirigida al estroma en sistemas modelo de cáncer de páncreas, próstata y riñón donde la expresión de NNMT es alta en el compartimento estromal
• Investigación sobre el potencial de metilación y el metabolismo de un carbono — los investigadores que estudian la relación SAM:SAH, la metilación global de histonas o la metilación del ADN pueden utilizar 5-Amino-1MQ como una herramienta para perturbar el potencial de metilación celular sin inhibir directamente ninguna metiltransferasa de ADN o histonas
• Investigación combinada sobre bioenergética mitocondrial — los protocolos a veces combinan 5-Amino-1MQ (NAD⁺-precursor sparing) con NAD⁺ (suplementación directa de precursores) o SS-31 (péptido mitocondrial dirigido a cardiolipina) para evaluar las contribuciones de sustratos aguas arriba frente a flujos de electrones aguas abajo en la producción bioenergética mitocondrial

Para un contexto más amplio sobre el NAD⁺-eje y los compuestos de investigación mitocondrial/metabólica en este catálogo, consulte NAD⁺ (coenzima dinucleótido oxidada, sustrato central de transporte de electrones), MOTS-c (péptido regulador metabólico derivado de mitocondrias), SS-31 (Elamipretide) (péptido dirigido a mitocondrias que se une a cardiolipina), y L-Carnitina para ver compuestos relacionados, o consulte los catálogo completo de péptidos y compuestos de investigación compuestos de investigación en longevidad péptidos de investigación en pérdida de grasa y centros especializados. MedsBase dispone de AICAR en un único tamaño de vial liofilizado calibrado para protocolos típicos de investigación in vivo y de alto rendimiento in vitro. El vial está disponible en formatos de paquetes de 10 o 20 viales:.

Concentraciones y potencias disponibles

MedsBase dispone de 5-Amino-1MQ en tres tamaños de viales liofilizados calibrados para duraciones típicas de protocolos de investigación. Cada concentración está disponible en formatos de paquetes de 10 o 20 viales:

Las tres concentraciones corresponden a la misma entidad química (5-amino-1-metilquinolinio yoduro liofilizado, pureza ≥99% por HPLC). El vial de 50 mg ofrece el menor coste por mg para protocolos in vivo grandes (un solo vial de 50 mg cubre aproximadamente dos semanas de dosificación a 20 mg/kg/día en un ratón de 20 g, o unos tres días a 60 mg/kg/día en una rata de 30 g). Los investigadores deben determinar los rangos de dosis específicos a partir de la literatura revisada por pares adecuada al protocolo.

Comparativa — 5-Amino-1MQ frente a NAD⁺

5-Amino-1MQ y NAD⁺ ambos son compuestos de investigación del eje NAD, pero intervienen en puntos completamente diferentes del mismo circuito metabólico. NAD⁺ suplementa directamente el pool de dinucleótidos — útil cuando el objetivo es aumentar la disponibilidad de sustrato redox/sirtuina/PARP aguas abajo. El 5-Amino-1MQ bloquea el consumo terminal de nicotinamida catalizado por NNMT — útil cuando el objetivo es ralentizar el agotamiento del pool de precursores de NAD por cruce con el eje de metilación celular. Ambos compuestos son complementarios mecánicamente, y los protocolos de investigación a veces los combinan para discernir las contribuciones del sustrato aguas arriba (NAD) frente al ahorro de precursores aguas abajo (5-Amino-1MQ) en la producción del eje NAD.⁺ Sal cuaternaria de amonio quinolinio de pequeña molécula⁺Coenzima dinucleótido (adenina + nucleótidos de nicotinamida unidos mediante difosfato).

Para investigación centrada en el consumo de precursores del eje NAD por NNMT, lipogénesis en adipocitos o biología de células madre musculares, el 5-Amino-1MQ es la herramienta farmacológica canónica. Para investigación centrada en la suplementación directa del pool de NAD, biología de sirtuinas o regulación redox dependiente de NAD,⁺es el compuesto más específico. Véase también⁺para investigación en señalización de péptidos derivados mitocondriales y, NAD⁺ is the more targeted compound. See also MOTS-c for mitochondrial-derived peptide-signalling research and SS-31 (Elamipretide) para investigación dirigida a la mitocondria con unión a cardiolipina.

Almacenamiento y reconstitución

Antes de la reconstitución: almacene los viales liofilizados refrigerados a 2–8 °C en su envase original para uso a corto plazo. Para almacenamiento a largo plazo, congele los viales sin abrir a −20 °C (estable ≥36 meses a −20 °C; ≥12 meses a 2–8 °C). El 5-Amino-1MQ liofilizado es sustancialmente más estable que la mayoría de los péptidos liofilizados debido a que la estructura de sal de quinolinio de pequeña molécula no tiene enlaces amida ni puentes disulfuro que puedan hidrolizarse. Protéjalo de la exposición prolongada a la luz directa.

Procedimiento de reconstitución: inyecte agua bacteriostática, agua estéril o PBS estéril por la pared lateral del vial (no directamente sobre el polvo liofilizado). Para un vial de 5 mg, 1,0 mL de diluyente produce una concentración de trabajo de 5 mg/mL; 0,5 mL produce 10 mg/mL. Para un vial de 10 mg, 1,0 mL produce 10 mg/mL; 2,0 mL produce 5 mg/mL. Para un vial de 50 mg, 1,0 mL produce 50 mg/mL (el límite práctico de solubilidad en tampón acuoso); 5,0 mL produce una solución más diluida de 10 mg/mL. El 5-Amino-1MQ se disuelve muy rápidamente con un suave agitado — generalmente en 10–30 segundos — debido a que la sal de amonio cuaternario es altamente hidrofílica y no tiene una estructura plegada que perturbar. Para trabajos de cultivo celular in vitro, el DMSO también es un solvente adecuado para la reconstitución (almacenamiento hasta 100 mM); diluya las soluciones de trabajo en medios acuosos justo antes de su uso. Una vez reconstituido en tampón acuoso, almacene el vial a 2–8 °C y úselo dentro de los 30 días. Protéjalo de la luz. Deséchelo si aparece turbidez, partículas o un cambio notable de color.

Preguntas frecuentes

¿Es el 5-Amino-1MQ un péptido?

No. El 5-Amino-1MQ es una sal de amonio cuaternario de quinolinio de pequeña molécula (PM 286,11 g/mol como yoduro), ajuste un péptido. Lo tenemos en nuestro catálogo de péptidos de investigación junto a NAD⁺ y L-Carnitina porque desempeña un papel complementario en la investigación mitocondrial / metabólica / del eje NAD y se suministra en el mismo formato de vial liofilizado. Por esta razón, la fila Secuencia en la tabla de especificaciones está marcada como “n/a”.

¿Qué hace realmente la inhibición de NNMT en las células?

La NNMT (nicotinamida N-metiltransferasa) consume tanto nicotinamida (el precursor del NAD⁺) como S-adenosil-L-metionina (SAM, el donante universal de metilo) para producir 1-metilnicotinamida (1-MNA) y S-adenosilhomocisteína (SAH). Cuando la NNMT es inhibida por el 5-Amino-1MQ, ambos sustratos se conservan: la disponibilidad del precursor de NAD⁺ intracelular aumenta (porque la nicotinamida ahora está libre para ser reciclada por NAMPT-NMNAT en NMN y NAD⁺), y el SAM intracelular aumenta mientras que el SAH disminuye (aumentando el potencial de metilación celular — la relación SAM:SAH). Estos dos efectos bioquímicos primarios se propagan en los fenotipos celulares documentados en investigaciones publicadas: reducción de la lipogénesis en adipocitos, aceleración de la reparación de células madre musculares y reducción del metabolismo tumoral de soporte en el estroma canceroso.

¿En qué se diferencia el 5-Amino-1MQ del NMN, NR o la niacinamida?

El NMN, el NR y la niacinamida son todos compuestos precursores del NAD⁺— aumentan el pool de NAD⁺ desde arriba al suministrar precursores reciclables. El 5-Amino-1MQ hace lo contrario: bloquea el consumo terminal de nicotinamida por la NNMT, conservando el pool de precursores desde abajo. Mecánicamente, los dos enfoques son complementarios — investigaciones publicadas han explorado si la coadministración de un precursor (NMN o NR) con un agente conservador (5-Amino-1MQ) produce un efecto aditivo o superaditivo sobre el NAD⁺ niveles en comparación con cualquiera de las intervenciones por separado.

¿Qué rangos de dosis publicados se han utilizado en investigaciones con ratones?

La dosis más citada en protocolos con ratones es de 20 mg/kg/día para estudios de obesidad inducida por dieta (4–8 semanas de administración diaria intraperitoneal u oral). La investigación sobre reparación muscular por lesiones ha utilizado 5–10 mg/kg. La investigación sobre metástasis de cáncer de ovario HeyA8 ha utilizado hasta 60 mg/kg/día sin efectos adversos reportados en los estudios publicados. Los investigadores deben consultar la literatura primaria (Neelakantan et al. 2017–2019, Sampath et al. 2018, revisiones posteriores de la vía NNMT) para obtener orientación específica sobre dosificación según la especie, el modelo y el objetivo.

¿Qué rutas de administración se utilizan en las investigaciones publicadas?

La administración intraperitoneal (IP) en roedores es la ruta más común en las investigaciones in vivo publicadas, ya que proporciona una exposición sistémica confiable y es conveniente para la dosificación diaria repetida. La administración oral (por sonda o en el agua de bebida) también se ha utilizado en protocolos de dosificación crónica. Las rutas subcutánea e intravenosa son menos comunes pero están documentadas. Para trabajos in vitro, el compuesto se añade directamente al medio de cultivo en concentraciones micromolares.

¿Se puede combinar el 5-Amino-1MQ con NAD⁺, MOTS-c o SS-31 en protocolos de investigación?

Sí — los cuatro compuestos se dirigen a diferentes capas de la biología mitocondrial y del eje NAD y se combinan comúnmente en investigaciones que buscan analizar las contribuciones de los sustratos aguas arriba frente al flujo de electrones aguas abajo frente a la estructura de la cardiolipina/membrana interna en la producción mitocondrial. Son químicamente estables en solución juntos. Reconstituya cada uno por separado primero para establecer la estabilidad y la precisión de la concentración, luego combine inmediatamente antes de su uso en lugar de almacenar conjuntamente los viales reconstituidos. La combinación más estudiada en la literatura publicada es el 5-Amino-1MQ con precursores de NAD (NMN o NR) como se describió anteriormente; las combinaciones con compuestos peptídicos están menos publicadas pero son mecánicamente racionales.⁺ ¿Por qué el 5-Amino-1MQ no está aprobado por la FDA?.

Why isn’t 5-Amino-1MQ FDA-approved?

El 5-Amino-1MQ es un compuesto de investigación relativamente reciente (la selectividad del sitio del sustrato fue publicada por primera vez por Neelakantan et al. en 2017) y hasta la fecha no ha entrado en desarrollo clínico en humanos. El espacio de los inhibidores de NNMT está activo en la fase inicial del descubrimiento de fármacos — varios andamios de inhibidores de NNMT de segunda generación están en desarrollo preclínico — pero ningún compuesto de esta clase ha completado aún ensayos clínicos en humanos. El 5-Amino-1MQ sigue siendo la herramienta de referencia más publicada para la inhibición selectiva de NNMT en la investigación de laboratorio.

¿Cómo se compara la selectividad del 5-Amino-1MQ con los inhibidores de metiltransferasa de espectro más amplio?

El 5-Amino-1MQ es un inhibidor dirigido al sitio del sustrato — se une al bolsillo del sustrato de nicotinamida de la NNMT y no interactúa con el bolsillo del cofactor SAM. Esto es mecánicamente distinto de los inhibidores de metiltransferasa competitivos de SAM (como la sinefungina o los análogos de metiltioadenosina), que se dirigen al bolsillo del cofactor y, por lo tanto, inhiben una amplia gama de metiltransferasas. El enfoque dirigido al sitio del sustrato le da al 5-Amino-1MQ su selectividad sobre GNMT, PNMT, COMT y otras enzimas dependientes de SAM, y es lo que lo hace útil como una herramienta para diseccionar la biología específica de NNMT en lugar de ser un inhibidor pan-metiltransferasa.

Otros Compuestos de Investigación para el Eje NAD y la Investigación Metabólica

• NAD⁺ — Coenzima dinucleótido oxidada — investigación de suplementación directa del pool de NAD
• MOTS-c — Péptido derivado mitocondrial — investigación metabólica y de sensibilidad a la insulina
• SS-31 (Elamipretide) — Péptido dirigido a mitocondrias que se une a cardiolipina
• Epitalón — Bioregulador tetrapéptido del eje pineal — investigación de telomerasa / longevidad
• L-Carnitina — Lanzadera mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga — molécula pequeña complementaria
• Agua BAC (Agua Bacteriostática) — Necesaria para reconstituir cualquier vial liofilizado — diluyente estéril conservado con alcohol bencílico al 0.9%

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