LL-37 (Péptido Antimicrobiano Catelicidina)

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¿Qué es LL-37?

LL-37 es el péptido C-terminal activo de 37 aminoácidos liberado por escisión proteolítica del péptido antimicrobiano catelicidina humano hCAP-18 — el único producto del gen de catelicidina en humanos, codificado por el CAMP gen en el cromosoma 3. El péptido recibe su nombre de sus dos primeros residuos (Leu-Leu) y su longitud (37 residuos). Pertenece a la familia de catelicidinas, péptidos de defensa innata del huésped presentes en la mayoría de los linajes de vertebrados, y representa la molécula efectora central en el brazo de la inmunidad innata humana de las catelicidinas, junto con la familia de las defensinas.

La forma pro-hCAP-18 inactiva se produce en los gránulos de neutrófilos, en superficies epiteliales (queratinocitos de la piel, epitelio respiratorio e intestinal) y, en menores cantidades, por macrófagos, células NK, mastocitos, linfocitos B y células T γδ. La activación ocurre por escisión de la proteinasa-3 (en neutrófilos) o por calicreína-5/calicreína-7 (en la piel), liberando el bioactivo 37-mero que adopta una conformación de α-hélice fuertemente anfipática en entornos miméticos de membrana. El péptido tiene una carga neta positiva de +6 a pH neutro, con residuos catiónicos de lisina y arginina concentrados en una cara de la hélice y residuos hidrofóbicos de leucina, fenilalanina, isoleucina y valina en la cara opuesta — la arquitectura canónica de “α-hélice anfipática” que permite la interacción selectiva con membranas microbianas cargadas negativamente.

LL-37 combina dos modalidades distintas de defensa del huésped en un solo péptido. Su actividad antimicrobiana directa abarca bacterias Gram-positivas (incluyendo resistentes a meticilina, MRSA), bacterias Gram-negativas (incluyendo S. aureus, K. pneumoniae E. coli, P. aeruginosa, ), virus envueltos (HSV-1, influenza, RSV), hongos (), y biopelículas microbianas. SuCandidaactividad inmunomoduladora incluye la unión y neutralización de lipopolisacáridos bacterianos (LPS) y ácido lipoteicoico, quimiotaxis de neutrófilos/monocitos/linfocitos T/mastocitos a través del receptor de péptidos formilo similar-1 (FPRL1/FPR2), modulación de la señalización TLR, supresión de tormentas de citoquinas inducidas por LPS, inducción de angiogénesis mediante señalización FPRL1 en células endoteliales y estimulación de la migración de queratinocitos en la reparación de heridas. La desregulación de LL-37 está implicada en la patogénesis de la psoriasis (donde el exceso de LL-37 forma complejos con ADN propio para activar células dendríticas plasmacitoides), aterosclerosis y ciertos cánceres. LL-37 está por la FDA, EMA, MHRA o cualquier otro regulador importante para uso terapéutico humano. El LL-37 de grado de investigación que se vende aquí se suministra no está aprobado Mecanismo de acción — Disrupción de membrana + Inmunomodulación únicamente para uso en investigación de laboratorio y no está destinado para administración humana o veterinaria.

LL-37 actúa a través de tres mecanismos principales documentados en investigaciones publicadas:

LL-37 acts through three principal mechanisms documented in published research:

• Disrupción selectiva de membranas microbianas mediante la inserción de hélices α anfipáticas — En solución acuosa a granel, la LL-37 carece en gran medida de estructura, pero al entrar en contacto con una membrana microbiana cargada negativamente (rica en fosfatidilglicerol, cardiolipina, ácido lipoteicoico o LPS), se pliega rápidamente formando una hélice α anfipática. La cara catiónica interactúa con la superficie aniónica de la membrana; la cara hidrofóbica se inserta en la bicapa lipídica. En proporciones umbrales de péptido a lípido, esto impulsa la formación de poros toroidales o la desintegración de la membrana al estilo “alfombra”, despolarizando la célula microbiana y alterando los gradientes transmembrana esenciales. Las membranas de células mamíferas están protegidas por su monocapa externa zwitteriónica (fosfatidilcolina, esfingomielina) y la presencia de colesterol, lo que proporciona un grado de selectividad microbiana que distingue a los AMP de los detergentes ampliamente citotóxicos.
• Neutralización de LPS y modulación de la vía TLR4 — La LL-37 se une directamente al lipopolisacárido bacteriano (LPS) con alta afinidad, secuestrándolo del complejo receptor TLR4/MD-2/CD14. Esto bloquea la activación de NF-κB impulsada por LPS, reduce la liberación descendente de TNF-α/IL-6/IL-1β y protege el tejido huésped de tormentas de citoquinas similares a la sepsis durante infecciones graves por Gram-negativos. Esta misma propiedad convierte a la LL-37 en una herramienta de investigación para diseccionar la señalización impulsada por LPS.
• Inmunomodulación a través de FPRL1 (receptor de péptidos similares a formilo 1) y señalización descendente — La LL-37 actúa como quimioatrayente para neutrófilos, monocitos y células T mediante la unión a FPRL1 (FPR2), un receptor acoplado a proteína G expresado ampliamente en células efectoras de la inmunidad innata. El mismo receptor en células endoteliales media el efecto proangiogénico de la LL-37, estimulando la proliferación, migración y formación de tubos en células endoteliales. La migración de queratinocitos durante la reepitelización de heridas también depende de FPRL1. Además, el péptido interactúa con los receptores purinérgicos P2X7 en macrófagos, contribuyendo a la modulación del inflamasoma.

Una característica distintiva de la biología de la LL-37 es el “equilibrio ”espada vs escudo': a bajas concentraciones, el péptido es predominantemente inmunomodulador y protector de tejidos, mientras que a altas concentraciones locales domina la actividad disruptiva directa de la membrana. Este cambio funcional dependiente de la concentración es una de las razones por las que la LL-37 despierta interés en investigación terapéutica tanto en indicaciones antimicrobianas como de cicatrización de heridas, y por qué la caracterización detallada de la relación dosis-respuesta es crítica en cualquier protocolo in vitro o in vivo.

Aplicaciones de investigación publicadas

La LL-37 se utiliza en contextos de investigación de laboratorio que investigan:

• Investigación sobre resistencia antimicrobiana — paneles de concentración mínima inhibitoria (MIC) de amplio espectro contra MRSA, Enterobacteriaceae productoras de ESBL, cepas resistentes a carbapenémicos y patógenos asociados a biopelículas; evaluación comparativa en el desarrollo de AMP
• Investigación sobre biopelículas — ensayos de prevención de biopelículas, ensayos de disrupción de biopelículas establecidas contra ), virus envueltos (HSV-1, influenza, RSV), hongos (, S. aureus, y P. aeruginosa — importante en contextos de investigación de fibrosis quística y heridas crónicas
• Investigación sobre LPS/sepsis — ensayos de neutralización de LPS, disección de la señalización TLR4, modelos de tormenta de citoquinas en shock séptico
• Investigación sobre cicatrización de heridas y piel — ensayos de migración de queratinocitos, modelos de cierre de heridas con fibroblastos dérmicos y endoteliales; uno de los péptidos principales en la investigación de cicatrización cutánea
• Investigación sobre la patogénesis de la psoriasis — disección del eje LL-37/ADN propio/células dendríticas plasmacitoides (el LL-37 se sobreexpresa en la piel psoriásica y forma complejos con el ADN propio para romper la tolerancia a través de TLR9 en las pDC)
• Investigación sobre aterosclerosis — LL-37 en macrófagos de placa, interacción con LDL oxidado, modelos de inflamación vascular
• Investigación oncológica — efectos paradójicos pro y antitumorales según el tipo de tumor (el LL-37 es proliferativo en algunos cánceres a través de FPRL1, y antitumoral en otros mediante la disrupción directa de la membrana de las células tumorales)
• Investigación mecanicista de la inmunidad innata — Señalización FPRL1, modulación P2X7, biología de las trampas extracelulares de neutrófilos (NET), inducción de CAMP mediada por vitamina D

Para un contexto más amplio sobre la inmunidad innata y la investigación de péptidos de defensa del huésped, consulte KPV (tripeptido antiinflamatorio derivado de α-MSH), BPC-157 (pentadecapeptido de reparación tisular multipathway), y TB-500 (fragmento de Timosina Beta-4, reparación tisular amplia). Explore el catálogo completo péptidos de investigación para compuestos relacionados.

Concentraciones y potencias disponibles

MedsBase dispone de LL-37 en viales liofilizados de 5 mg. Disponible en formatos de 10 o 20 viales con guía completa de reconstitución:

LL-37 se suministra en su forma lineal de 37-meros sin modificar (sin acilación, sin PEGilación, sin puente disulfuro). El péptido es sensible a la adsorción en plástico — los investigadores deben utilizar tubos de baja unión para el almacenamiento y dilución de las reservas. Las concentraciones de trabajo en los ensayos publicados varían desde ~0,5 µg/mL en ensayos de quimiotaxis hasta ~50 µg/mL en ensayos antimicrobianos de acción directa.

Comparativa — LL-37 frente a KPV

Tanto LL-37 como KPV se utilizan en investigación de inmunidad innata, pero operan a escalas completamente diferentes y tienen como objetivo maquinarias distintas. LL-37 es un péptido completo de 37 residuos de defensa del huésped que combina la disrupción directa de membranas antimicrobianas con la inmunomodulación mediada por FPRL1. KPV (Lisina-Prolina-Valina) es un fragmento de 3 residuos del extremo C-terminal de la hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH) que actúa como un péptido antiinflamatorio focalizado y antimicrobiano modesto a través de la modulación de la vía del receptor de melanocortina.

Para investigación centrada en actividad antimicrobiana de amplio espectro, disrupción de biopelículas o mecanismos de poros en membrana, LL-37 es el péptido de referencia. Para investigación centrada en señalización antiinflamatoria a nivel celular mediante la vía de la melanocortina, KPV es la herramienta más selectiva. Ver también BPC-157 para investigación antiinflamatoria centrada en la reparación tisular TB-500 para evaluación comparativa amplia de reparación tisular.

Almacenamiento y reconstitución

Antes de la reconstitución: almacene los viales liofilizados refrigerados a 2–8 °C en su envase original para existencias de trabajo a corto plazo. Para almacenamiento a largo plazo, congele los viales sin abrir a −20 °C. La LL-37 liofilizada es estable bajo refrigeración hasta 24 meses y a −20 °C hasta 36 meses. Evite ciclos de congelación-descongelación del polvo liofilizado. Como todos los AMP catiónicos, la LL-37 es propensa a adsorción en plástico — incluso pequeñas pérdidas en tubos de polipropileno estándar pueden afectar los datos de respuesta a dosis. Utilice tubos de baja unión (vidrio siliconado, Protein LoBind o polipropileno pre-recubierto con albúmina sérica bovina) para almacenamiento de existencias y diluciones seriadas en tampones de ensayo con bajo contenido proteico.

Procedimiento de reconstitución: inyecte agua bacteriostática por la pared lateral del vial (no directamente sobre el polvo liofilizado). Para un vial de 5 mg, 1.0 mL de agua bacteriostática produce una concentración de trabajo de 5 mg/mL; 2.0 mL produce una solución madre de 2.5 mg/mL. Agite suavemente — no vortexee agresivamente, ya que la espuma atrapa aire y puede alterar el plegamiento de la hélice. Permita que el polvo se disuelva completamente (normalmente 1–2 minutos) antes de retirar. Para aplicaciones sensibles a agentes bacteriostáticos (experimentos de cultivo celular), reconstituya en agua estéril o ácido acético al 0.01%. Una vez reconstituido, almacene el vial a 2–8 °C y úselo dentro de 14–28 días. Proteja de la luz. Deseche si aparece turbidez, partículas o cambio de color.

Preguntas frecuentes

¿Es LL-37 lo mismo que catelicidina?

LL-37 es el péptido activo de 37 aminoácidos del extremo C-terminal liberado de la catelicidina humana (la proforma inactiva hCAP-18, codificada por el gen CAMP). Catelicidina es el nombre de la familia y se refiere a muchas especies de vertebrados; LL-37 es el nombre específico del péptido activo de catelicidina humana. Otros nombres que puede encontrar en la literatura — CAP-18 y FALL-39 — se refieren a la misma molécula según diferentes convenciones históricas de nomenclatura.

¿En qué se diferencia LL-37 de las defensinas?

LL-37 y las defensinas (α- y β-defensinas) son las dos principales familias de péptidos antimicrobianos de mamíferos. Las defensinas son más pequeñas, ricas en cisteína y adoptan estructuras de lámina β estabilizadas por 3 puentes disulfuro. LL-37 es un péptido catiónico lineal más largo que adopta una hélice α anfipática en entornos de membrana — sin puente disulfuro. Ambas clases comparten una amplia actividad antimicrobiana y roles inmunomoduladores, pero operan mediante mecanismos estructuralmente distintos.

¿Cuál es la concentración efectiva típica de LL-37 en ensayos antimicrobianos?

Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) publicadas para LL-37 contra patógenos Gram-positivos y Gram-negativos susceptibles generalmente oscilan entre 1 y 32 µg/mL, dependiendo de la cepa, la fuerza iónica del tampón del ensayo y el formato de biopelícula vs planctónico. Se suelen utilizar concentraciones más altas (50–100 µg/mL) para estudios de disrupción directa de membrana y ensayos de erradicación de biopelículas. Las lecturas inmunomoduladoras (quimiotaxis, neutralización de LPS, migración de queratinocitos) suelen utilizar concentraciones mucho más bajas (0,5–10 µg/mL). Determine los rangos de dosis a partir de la literatura revisada por pares adecuada para su protocolo específico.

¿Por qué es importante la adsorción en plástico para LL-37?

Los AMP catiónicos como LL-37 pueden adsorberse significativamente a las superficies de material de laboratorio estándar de polipropileno y poliestireno, especialmente en tampones con baja concentración de proteínas. En la literatura se han documentado pérdidas del 30–80% en una sola transferencia de tubo para péptidos catiónicos a bajas concentraciones. Esto puede producir una subestimación sistemática de la actividad, particularmente en series de dilución para la determinación de la CMI. Utilice tubos de baja unión, recubra previamente los tubos con BSA o incluya proteína transportadora en los tampones de dilución según sea apropiado para la lectura del ensayo.

¿Cómo distingue LL-37 las membranas microbianas de las membranas de mamíferos?

La selectividad surge de la composición de la membrana. Las membranas microbianas (especialmente las membranas externas de Gram-negativas y las membranas citoplasmáticas de Gram-positivas) son ricas en lípidos con carga negativa (fosfatidilglicerol, cardiolipina, LPS, ácido lipoteicoico). Las membranas citoplasmáticas de mamíferos tienen una capa externa zwitteriónica (fosfatidilcolina, esfingomielina) y un alto contenido de colesterol que estabiliza la bicapa. La cara catiónica de LL-37 se une preferentemente a la superficie cargada negativamente de los microbios; la membrana de mamíferos estabilizada por colesterol es mucho menos susceptible a la inserción. La selectividad depende de la concentración — a concentraciones locales muy altas, LL-37 también puede volverse citotóxico para las células de mamíferos.

¿Qué es el modelo “espada vs escudo” de la función de LL-37?

El modelo describe el cambio funcional dependiente de la concentración de LL-37: a bajas concentraciones (20 µg/mL) domina la actividad antimicrobiana directa de disrupción de membrana. Esta naturaleza dual subyace a los diversos roles de LL-37 en la defensa del huésped y es una de las razones por las que la caracterización cuidadosa de la respuesta a la dosis es esencial en cualquier contexto de investigación in vitro o in vivo.

¿Cuál es la relación entre LL-37 y la psoriasis?

LL-37 está marcadamente sobreexpresado en las lesiones cutáneas psoriásicas y se une avidamente al ADN y ARN propio liberado de los queratinocitos dañados. Estos complejos de LL-37 / ácidos nucleicos propios activan las células dendríticas plasmacitoides a través de TLR9 (ADN) y TLR7 (ARN), impulsando la inflamación de tipo autoinmune rica en IFN-α que caracteriza a la psoriasis. Dirigirse al eje LL-37 / pDC / TLR es un área activa de investigación farmacológica en psoriasis.

¿Por qué algunos estudios sobre cáncer son pro-tumorales mientras que otros son anti-tumorales?

LL-37 tiene efectos dependientes del contexto en el cáncer. En algunos tipos de tumores (ovario, mama, pulmón, colorrectal) la expresión elevada de LL-37 se correlaciona con un peor pronóstico — probablemente a través de la señalización pro-proliferativa y proangiogénica mediada por FPRL1. En otros (gástrico, melanoma en algunos modelos) LL-37 tiene un efecto citotóxico directo de disrupción de membrana sobre las células tumorales con una actividad anti-tumoral más débil. El efecto neto depende del tipo de tumor, la concentración local, la expresión de FPRL1 y la composición del microambiente tumoral.

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