AICAR (Acadesine / AICA-Riboside)

📦 Každá objednávka je pokryta naší Zárukou opětovného odeslání — pokud vaše zásilka nedorazí do 20 pracovních dnů, přeposíláme ji.

Co je AICAR?

AICAR (5-Aminoimidazol-4-karboxamid-1-β-D-ribofuranosid, také známý jako Acadesin, AICA-Ribosid, NSC 105823 nebo Z-Ribosid; CAS 2627-69-2) je malá molekula analogu purinového ribonukleosidu a nejčastěji citovaný farmakologický nástroj pro aktivaci AMP-aktivované protein kinázy (AMPK) v buněčných kulturách, primárních buňkách a in vivo výzkumu na hlodavcích. Jedná se není peptid — jde o syntetický ribonukleosid s molekulárním vzorcem C₉H₁₄N₄O₅ a molekulovou hmotností 258,23 g/mol. MedsBase jej skladuje ve stejném lyofilizovaném formátu vial jako naše katalogové výzkumné peptidy pro snadnou rekonstituci a dávkování ve smíšených protokolech AMPK / metabolického / mitochondriálního výzkumu.

AICAR byl původně vyvinut v 90. letech společností Acadesine Inc. (později Schering-Plough) jako kandidátní kardioprotektivní látka pro koronární bypass — sloučenina dokončila fázi III klinických studií, ale nezískala regulační schválení. Její farmakologická využitelnost se však od té doby pouze rozšířila: AICAR je nyní standardní referenční sloučeninou pro aktivaci AMPK v publikovaném výzkumu a AMPK dráha, kterou ovlivňuje, byla spojována s téměř každou významnou oblastí metabolické biologie — inzulinovou senzitivitou, diabetem 2. typu, oxidací mastných kyselin, fyziologií cvičení, svalovou hypertrofií / atrofií, mitochondriální biogenezí, metabolismem nádorů, autofagií a stárnutím.

V publikovaném výzkumu je AICAR popisován jako “exercise mimetic” (napodobitel cvičení), protože chronické podávání sedavým myším podle studií vyvolává genovou expresní signaturu kosterního svalstva, program mitochondriální biogeneze a fenotyp vytrvalostního výkonu, který v širším smyslu napodobuje účinky dobrovolného běhu na kolečku — původní publikace Narkar et al. z roku 2008 v Cell (“AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics”) je nejcitovanější prací v této oblasti. AICAR je také na seznamu zakázaných látek WADA (třída S4.5, metabolické modulátory) a je ve sportu trvale zakázán kvůli tomuto potenciálu zvyšování výkonu.

Mechanismus účinku — buněčná aktivace AMPK prostřednictvím ZMP

Mechanismus AICAR je nejlépe prozkoumaný ze všech farmakologických aktivátorů AMPK:

• Vstup do buněk pomocí adenosinových transportérů — AICAR (ribosid) je sám o sobě biologicky inertní. Do buněk je přijímán stejnými equilibrativními a koncentračními adenosinovými transportéry (ENT1, ENT2, CNT2, CNT3), které přenášejí endogenní adenosin a další purinové nukleosidy přes plazmatickou membránu. Distribuce ve tkáních a kinetika koncentrace in vivo jsou řízeny těmito transportéry.
• Intracelulární fosforylace na ZMP adenosin kinázou — Po vstupu do buňky je AICAR fosforylován adenosin kinázou (AK) na své 5′-hydroxylové skupině, čímž vzniká aktivní metabolit ZMP (5-aminoimidazol-4-karboxamid ribonukleotid). ZMP je přímým analogem AMP a je to právě tato molekula, která skutečně aktivuje AMPK. Aktivita adenosin kinázy je tedy limitujícím krokem farmakologie AICAR v dané tkáni — výzkumné protokoly využívající buňky s deficitem AK nebo inhibitory AK potvrzují, že aktivní formou je ZMP, nikoli samotný AICAR.
• Alersterická aktivace AMPK na γ-podjednotce — ZMP váže stejné Batemanovy domény CBS na γ-podjednotce AMPK, které za podmínek nízké energie obsazuje endogenní AMP. Vazba ZMP vyvolává tři konvergentní alosterické účinky na AMPK: (1) alosterickou stimulaci katalytické aktivity, (2) ochranu fosforylace Thr172 na α-podjednotce AMPK před defosforylací PP2C a (3) zvýšenou fosforylaci Thr172 pomocí upstream kináz LKB1 a CaMKK2. Výsledkem je trvalá, vysoká aktivace AMPK, která je nezávislá na změnách skutečného buněčného poměru AMP:ATP.
• Downstream metabolic switch — katabolická upregulace — Aktivovaná AMPK fosforyluje velké množství metabolických efektorů, které spouštějí katabolický/energetický program: ACC (acetyl-CoA karboxyláza, na Ser79 a Ser212) — uvolňuje inhibici malonyl-CoA na CPT-I a umožňuje vstup dlouhých mastných kyselin do mitochondrií pro β-oxidaci; HSL (hormon-senzitivní lipáza) — zvyšuje lipolýzu v adipocytech; TBC1D1 — podporuje inzulin-nezávislý přesun GLUT4 a příjem glukózy do kosterního svalstva; PGC-1α — podporuje mitochondriální biogenezi. Efekt příjmu glukózy v kosterním svalstvu je nejčastěji citovaným funkčním výstupem ve výzkumu AMPK.
• Downstream metabolic switch — anabolická suprese — Aktivovaná AMPK současně potlačuje anabolické/energeticky náročné dráhy: fosforylace TSC2 a Raptoru inhibuje mTORC1, potlačuje syntézu bílkovin a spouští autofagii; fosforylace HMG-CoA reduktázy potlačuje syntézu cholesterolu; fosforylace SREBP1c potlačuje jaterní de-novo lipogenezi; fosforylace PFKFB3 a ACC potlačuje syntézu glykogenu a mastných kyselin. Kombinovaný přepínač katabolické up/anabolické down je kanonickou farmakologií AMPK.

Farmakokinetický profil AICAR je obecně příznivý pro výzkumné použití — perorální biologická dostupnost je mírná, ale použitelná, intraperitoneální podání u hlodavců poskytuje spolehlivou systémovou expozici do 30 minut a plazmatický poločas rodičovského ribosidu je řádově 90 minut (poločas intracelulárního metabolitu ZMP je delší, udržuje aktivaci AMPK po dobu několika hodin po jedné bolusové dávce). Typické in-vivo protokoly pro hlodavce používají 250–500 mg/kg podávané IP denně; vysoké dávky (1 g/kg) byly použity v některých publikovaných výzkumech svalové fyziologie. In-vitro práce s buněčnými kulturami obvykle používá 0,5–2 mM v růstovém médiu.

Publikované výzkumné aplikace

AICAR se používá v laboratorním výzkumu ke studiu:

• Farmakologie AMPK — kanonický referenční aktivátor — zdaleka nejčastěji citovaný malomolekulární aktivátor AMPK v publikované literatuře; standardní nástrojová sloučenina pro jakýkoli nový výzkum dráhy AMPK; referenční sloučenina, vůči které jsou porovnávány všechny novější přímé aktivátory AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304, třída metforminu)
• Inzulinová senzitivita a příjem glukózy v kosterním svalstvu — AICAR podporuje inzulin-nezávislý přesun GLUT4 a příjem glukózy do kosterního svalstva prostřednictvím osy AMPK-TBC1D1; široce používán ve výzkumu diabetu 2. typu, reverze inzulinové rezistence a metabolické flexibility kosterního svalstva
• Exercise mimetic a výzkum vytrvalosti — rámec Narkar et al. (2008) „AMPK a PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics“ zůstává nejčastěji citovanou prací o AICAR; publikované protokoly pro hlodavce dokumentují zvýšenou vytrvalost, přeměnu pomalých (Typ I) vláken a zlepšenou oxidační kapacitu po 4týdenním podávání AICAR u sedavých myší, Cell) “AMPK and PPARδ Agonists Are Exercise Mimetics” rámec zůstává nejcitovanějším článkem o AICAR; publikované protokoly na hlodavcích dokumentují zvýšenou vytrvalost, přeměnu na pomalá vlákna (typ I) a zlepšenou oxidační kapacitu po 4týdenním podávání AICAR u sedavých myší.
• Potlačení jaterní glukoneogeneze a lipogeneze — AICAR potlačuje jaterní produkci glukózy prostřednictvím AMPK-zprostředkované fosforylace transkripčních koaktivátorů (CRTC2, HNF4α); také potlačuje jaterní de-novo lipogenezi fosforylací SREBP1c; používá se v preklinickém výzkumu nealkoholického ztukovatění jater (NAFLD) a metabolicky asociované steatohepatitidy (MASH)
• Výzkum oxidace mastných kyselin — AICAR fosforyluje ACC, uvolňuje inhibici malonyl-CoA na CPT-I a pohání dlouhé řetězce mastných kyselin do mitochondrií pro β-oxidaci; kanonická farmakologická intervence pro zvýšení oxidace mastných kyselin v primárních hepatocytech, kardiomyocytech a myotubech kosterního svalstva
• Výzkum metabolismu nádorů — mnoho nádorových buněk vykazuje zvýšenou lipogenezi (prostřednictvím SREBP1c) a zvýšenou signalizaci mTORC1; AICAR potlačuje obojí aktivací AMPK a byl zkoumán v publikovaných výzkumech akutní lymfoblastické leukémie (původní indikace pro Acadesin), karcinomu prostaty, prsu a dalších nádorových modelech
• Výzkum autofagie a inhibice mTORC1 — AICAR spouští autofagii dvojitou fosforylací TSC2 (Ser1387) a Raptoru (Ser792), které oba inhibují mTORC1; používá se jako farmakologická intervence ve výzkumu indukce autofagie spolu s rapamycinem a modely hladovění
• Výzkum mitochondriální biogeneze — AICAR podporuje expresi a aktivitu PGC-1α, zvyšuje mitochondriální biogenezi v kosterním svalu a hnědé tukové tkáni; komplementární k MOTS-c (mitochondriálně odvozený AMPK-aktivující peptid) v protokolech zkoumajících redundanci AMPK dráhy
• Výzkum kardioprotekce — původní klinická indikace; AICAR byl používán v modelech ischémie-reperfúzního poškození a paradigmatu kardioprotekce v kardiochirurgii; preklinický výzkum pokračuje navzdory tomu, že fáze III nezískala schválení

Pro širší kontext výzkumných sloučenin AMPK / NAD⁺ / metabolické osy v tomto katalogu viz MOTS-c (mitochondriálně odvozený peptidový aktivátor AMPK — nejbližší peptidový analog), 5-Amino-1MQ (inhibitor NNMT; komplementární přístup šetřící NAD⁺-prekurzor), NAD⁺ (oxidovaný dinukleotidový koenzym, centrální substrát elektronového transportu), a L-Karnitin (mitochondriální transportér dlouhých mastných kyselin). Procházejte celý katalog výzkumných peptidů a sloučenin pro související sloučeniny, nebo se podívejte na kurátorský výzkumné sloučeniny pro dlouhověkost a hub výzkumných peptidů pro úbytek tuku huby.

Dostupné síly a koncentrace

MedsBase nabízí AICAR v jedné velikosti lyofilizované lahvičky kalibrované pro typické in-vivo a vysokokapacitní in-vitro výzkumné protokoly. Lahvička je dostupná v balení po 10 nebo 20 kusech:

Formát 50mg lahvičky poskytuje vhodnou dávkovací jednotku pro většinu publikovaných in-vivo protokolů pro hlodavce a podporuje pracovní koncentrace 0,5–2 mM používané ve výzkumu aktivace AMPK v buněčných kulturách. Balení po 20 lahvičkách je ekonomičtější nákup na mg pro protokoly s prodlouženým cyklem nebo velkými kohortami (chronické dávkování 4–8 týdnů, studie s více kohortami napodobující cvičení). Výzkumníci by měli určit konkrétní dávkové rozsahy z recenzované literatury vhodné pro protokol.

Srovnání – AICAR vs MOTS-c

AICAR a MOTS-c jsou dva nejstudovanější výzkumné sloučeniny aktivující AMPK v tomto katalogu a cílí na AMPK dráhu mechanisticky odlišnými cestami. AICAR je malá molekula napodobující AMP, která proniká do buněk a přímo aktivuje AMPK na γ-podjednotce. MOTS-c je mitochondriální peptid o 16 aminokyselinách, který se při metabolickém stresu translokuje do jádra a aktivuje AMPK nepřímo prostřednictvím intermediátu folátové dráhy/metioninového cyklu (AICAR-like zvýšení buněčných hladin AICAR/ZMP). Tyto dvě sloučeniny jsou mechanisticky komplementární v publikovaných kombinovaných výzkumech a toto srovnání ilustruje jeden z nejstudovanějších “dyád malá molekula vs peptid” v biologii AMPK.

Pro výzkum zaměřený na přímou, vysokou aktivaci AMPK s kanonickou referenční malou molekulou je AICAR standardní sloučenina. Pro výzkum zaměřený na aktivaci AMPK třídy peptidů, mitochondriální signalizaci nebo farmakologii peptidů dlouhověkosti, MOTS-c cílenějším nástrojem. Viz také 5-Amino-1MQ pro výzkum šetřící prekurzory NAD-osy, SS-31 (Elamipretide) pro výzkum cílený na kardiolipin-vázající mitochondrie, NAD⁺ pro přímou suplementaci NAD-poolu.

Skladování a rekonstituce

Před rekonstituci: lyofilizované lahvičky skladujte v chladničce při 2–8 °C v původním obalu pro krátkodobé pracovní zásoby. Pro dlouhodobé skladování zmrazte neotevřené lahvičky při −20 °C (stabilní ≥36 měsíců při −20 °C; ≥12 měsíců při 2–8 °C). Lyofilizovaný AICAR je výrazně stabilnější než většina lyofilizovaných peptidů, protože malá molekula ribonukleosidu nemá žádné amidové vazby nebo disulfidové můstky, které by se hydrolyzovaly. Chraňte před dlouhodobým vystavením přímému světlu.

Postup rekonstituce: pro lahvičku 50 mg injikujte 1,0 mL bakteriostatické vody, sterilní vody nebo sterilního PBS po boční stěně lahvičky — tím získáte pracovní zásobu 50 mg/mL (~193 mM). Pro více zředěné pracovní zásoby: 2,5 mL poskytne 20 mg/mL (~77 mM) a 5,0 mL poskytne pracovní zásobu 10 mg/mL (~39 mM). AICAR se rychle rozpouští při jemném kroužení při pokojové teplotě; krátké zahřátí na 37 °C urychluje rozpouštění, pokud jsou přítomny zbytkové krystaly z chladného skladování. Pro práci s buněčnými kulturami in vitro je DMSO také vhodným rozpouštědlem pro rekonstituci (zásoba až 200 mM); pracovní roztoky nařeďte do vodného média těsně před použitím, cílem je konečná koncentrace 0,5–2 mM v růstovém médiu. Po rekonstituci ve vodném pufru skladujte lahvičku při 2–8 °C a použijte do 30 dnů. Chraňte před světlem. Vyhoďte, pokud se objeví zákal, částice nebo výrazná změna barvy.

Často kladené dotazy

Je AICAR peptid?

Ne. AICAR je malá molekula analogu purinového ribonukleosidu (MW 258,23 g/mol), ne peptid. Máme jej v našem katalogu výzkumných peptidů vedle 5-Amino-1MQ, NAD⁺ a L-Karnitin protože plní doplňující roli ve výzkumu mitochondriální / metabolické / AMPK-osy a je dodáván ve stejném lyofilizovaném formátu lahvičky. Řádek sekvence v tabulce specifikací je z tohoto důvodu označen jako “n/a”.

Jaký je rozdíl mezi AICAR, Acadesinem, AICA-Ribosidem a ZMP?

AICAR, Acadesine, AICA-Riboside, NSC 105823 a Z-Riboside jsou všechny stejná sloučenina — pět různých názvů pro 5-aminoimidazol-4-karboxamid-1-β-D-ribofuranosid, buněčně prostupný ribosid (CAS 2627-69-2). ZMP je jiná sloučenina — intracelulární monofosfát (5-aminoimidazol-4-karboxamid ribonukleotid), který vzniká působením adenosin kinázy z ribosidu po jeho vstupu do buňky. ZMP je skutečný AMP-mimetik, který aktivuje AMPK; samotný ribosid (AICAR) je buněčně prostupný proléčivo. Výzkumné společnosti prodávají ribosid, protože je buněčně prostupný; monofosfát (ZMP) neprochází plazmatickou membránou.

Proč se AICAR nazývá “mimetikum cvičení”?

Studie Narkar et al. (2008) Cell s názvem “AMPK a PPARδ agonisté jsou mimetika cvičení” popsala, že 4 týdny podávání AICAR sedavým myším (500 mg/kg/den intraperitoneálně) vyvolalo genovou expresi ve skeletálním svalu, profil mitochondriální biogeneze, posun typu vláken směrem k pomalým oxidativním vláknům (typ I) a fenotyp vytrvalostního výkonu, který široce napodoboval účinky dobrovolného běhání na kolečku u neléčených myší. Rámec “cvičení v pilulce” pochází z této studie. AICAR je na seznamu zakázaných látek WADA částečně kvůli těmto zjištěním o zlepšení výkonu.

Jaké dávkové rozsahy byly použity ve výzkumu na myších a potkanech?

Nejčastěji citovaná dávka pro myši je 250–500 mg/kg intraperitoneálně denně, podávaná po dobu 2–4 týdnů. Protokol pro fenotyp vytrvalosti podle Narkar et al. používal 500 mg/kg/den intraperitoneálně po dobu 4 týdnů. Vyšší dávky (až 1 g/kg) byly použity v některých výzkumech svalové fyziologie. Protokoly pro potkany jsou podobné (250–500 mg/kg intraperitoneálně). Práce s buněčnými kulturami in vitro obvykle používá 0,5–2 mM AICAR v růstovém médiu. Výzkumníci by se měli obrátit na primární literaturu (Narkar et al. 2008; Corton et al. 1995 původní studie o aktivaci AMPK; Merrill et al. 1997 studie o příjmu glukózy ve skeletálním svalu) pro pokyny k dávkování specifickému pro druh, model a cíl.

Jaký je regulační status AICAR podle WADA?

AICAR / Acadesine je uveden na seznamu zakázaných látek Světové antidopingové agentury (WADA) v třídě S4.5 (Hormonální a metabolické modulátory) a je ve sportu zakázán vždy — jak v soutěži, tak mimo soutěž. Základem je zjištění o mimetickém účinku na vytrvalostní fenotyp. Výzkumníci provádějící výzkum na lidských subjektech s AICAR musí být vědomi tohoto statusu (kromě regulačních požadavků pro jakýkoli neschválený lék). Pro laboratorní výzkum in vitro a in vivo na hlodavcích je status WADA pouze informativní.

Jak se AICAR srovnává s metforminem jako aktivátor AMPK?

AICAR i metformin aktivují AMPK, ale zcela odlišnými mechanismy. AICAR (po intracelulární přeměně na ZMP) je přímý AMP-mimetik, který se váže na Batemanovu doménu γ-podjednotky AMPK. Metformin je nepřímý aktivátor AMPK — inhibuje mitochondriální komplex I, což snižuje ATP a zvyšuje poměr AMP:ATP, čímž sekundárně aktivuje AMPK prostřednictvím přirozeného mechanismu vazby AMP. Tyto dvě sloučeniny tedy zkoumají různé úrovně dráhy AMPK: AICAR/ZMP obchází potřebu skutečného energetického stresu, zatímco metformin zapojuje přirozenou větev detekce energie. Novější přímé aktivátory AMPK (A769662, MK-8722, PF-739, O304) se vážou na třetí místo (alosterickou kapsu ADaM / β-podjednotky) a nabízejí lepší izoformovou selektivitu než AICAR nebo metformin.

Lze AICAR kombinovat s MOTS-c, NAD⁺, nebo 5-Amino-1MQ ve výzkumných protokolech?

Ano — tyto čtyři sloučeniny cílí na překrývající se, ale mechanisticky odlišné uzly mitochondriální / AMPK / NAD-osové biologie a běžně se kombinují ve výzkumu, který si klade za cíl oddělit přímou aktivaci AMPK (AICAR) od aktivace AMPK třídou peptidů (MOTS-c), od šetření prekurzorů NAD (5-Amino-1MQ), od přímé suplementace poolu NAD (NAD⁺). Každou sloučeninu nejprve rekonstituujte zvlášť, abyste ověřili stabilitu a přesnost koncentrace, a poté je kombinujte těsně před použitím, nikoli společným skladováním rekonstituovaných vial. Nejčastěji publikované kombinace jsou AICAR + metformin (dvojitá aktivace AMPK, různé nadřazené větve) a AICAR + rapamycin (dvojitá inhibice mTORC1, různé mechanismy).

Proč Acadesine nezískal klinické schválení?

Acadesine (klinický název pro AICAR) dokončil ve 90. letech dvě velké studie fáze III pro kardioprotekci při operaci koronárního bypassu (CABG). Studie neprokázaly statisticky významné snížení primárního kombinovaného koncového bodu (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, kardiovaskulární úmrtí), a vývojový program byl ukončen. AICAR zůstává výzkumnou sloučeninou spíše než schváleným lékem, i když řada akademických skupin pokračuje ve zkoumání paradigmatu kardioprotekce a širší farmakologie dráhy AMPK.

Další výzkumné sloučeniny pro výzkum AMPK a metabolismu

• MOTS-c — Mitochondriální peptidový aktivátor AMPK – nejbližší mechanistický peptidový analog
• 5-Amino-1MQ — Selektivní inhibitor NNMT – komplementární přístup šetřící prekurzory NAD
• NAD⁺ — Oxidovaný dinukleotidový koenzym — přímý výzkum doplňování NAD poolu
• SS-31 (Elamipretide) — Peptid vázající kardiolipin s mitochondriálním cílením
• L-Karnitin — Mitochondriální transportér dlouhých mastných kyselin — doprovodná malá molekula
• BAC Water (Bakteriostatická voda) — Nezbytné pro rekonstituci jakéhokoli lyofilizovaného vialu — sterilní ředidlo s 0,9% konzervantem benzylalkoholu

Další možnosti v Peptidech

Řazeno podle nedávného objemu objednávek na MedsBase — co si ostatní zákazníci v této kategorii vybírají.

BPC-157

US$115.00 – US$705.00Interval de preț: US$115.00 până la US$705.00

Retatrutide

US$310.00 – US$6,515.00Interval de preț: US$310.00 până la US$6,515.00

BAC Water (Bakteriostatická voda)

US$50.00 – US$150.00Interval de preț: US$50.00 până la US$150.00

NAD⁺

US$210.00 – US$1,975.00Interval de preț: US$210.00 până la US$1,975.00