ARA-290 (Cibinetide)

📦 Každá objednávka je pokryta naší Zárukou opětovného odeslání — pokud vaše zásilka nedorazí do 20 pracovních dnů, přeposíláme ji.

Co je ARA-290?

ARA-290 (cibinetid) je 11-aminokyselinový lineární syntetický peptid odpovídající vodou exponované ploše helixu B lidského erytropoetinu (EPO) — oblasti molekuly EPO, která se nepodílí na vazbě na klasický homodimerní receptor EPO (EPOR₂) zodpovědný za tvorbu červených krvinek. ARA-290 byl racionálně navržen Michaelem Brinesem a Anthonym Ceramim ve společnosti Araim Pharmaceuticals za účelem oddělení dvou farmakologicky odlišných aktivit EPO, které byly historicky spojeny v jedné molekule: erytropoéza (efekt zvyšující hematokrit, který omezuje použití EPO jako tkáňově protektivního činidla kvůli riziku tromboembolie) a ochrana tkání (protizánětlivé, anti-apoptotické a reparaci podporující účinky zprostředkované odlišným heteromerním receptorem).

Omezením peptidové sekvence na povrch helixu B si ARA-290 zachovává afinitu k vrozenému reparativnímu receptoru (IRR) — heterokomplexu složenému z podjednotky receptoru EPO (EPOR) a beta-společného receptoru (βcR, CD131; sdílené signalizační podjednotky receptorů GM-CSF, IL-3 a IL-5) — zároveň ztrácí schopnost vazby na EPOR.₂ homodimer zodpovědný za erytropoézu. Čistým účinkem je peptid, který vyvolává cytoprotektivní, protizánětlivé a neuroprotektivní účinky EPO v tkáních bez zvýšení hematokritu nebo rizik tromboembolických a hypertenzních komplikací, které limitují terapeutické použití EPO.

ARA-290 má krátký plazmatický poločas přibližně 2 minuty — molekula je rychle eliminována — ale biologický účinek přetrvává 24–72 hodin díky následné aktivaci cytoprotektivních signálních kaskád (JAK2/STAT3, PI3K/Akt, upregulace anti-apoptotické rodiny Bcl-2). Tento farmakokinetický profil je charakteristický pro peptidy spouštějící receptory, kde délka účinku je dána kinetikou signální kaskády spíše než trvalými hladinami v plazmě. ARA-290 získal status sirotčího léku ve Spojených státech a Evropské unii pro sarkoidózou asociovanou neuropatii malých vláken a byl hodnocen v několika klinických studiích fáze 2 u diabetické neuropatie a neuropatické bolesti spojené se sarkoidózou. Není FDA, EMA, MHRA ani žádným jiným významným regulátorem pro terapeutické použití u lidí. Výzkumný DSIP prodávaný zde je dodáván schválen pro terapeutické použití u lidí FDA, EMA, MHRA ani žádnou jinou významnou regulační autoritou. Výzkumný ARA-290 prodávaný zde je dodáván určen pouze pro laboratorní výzkum a není určen pro lidské ani veterinární podávání.

Mechanismus účinku — agonismus vrozeného reparativního receptoru bez erytropoézy

Co činí ARA-290 farmakologicky výjimečným, je jeho schopnost aktivovat cytoprotektivní větev signalizace erytropoetinu, zatímco obchází větev erytropoetickou. Ve publikovaném výzkumu jsou dokumentovány tři mechanismy:

• Agonismus vrozeného reparativního receptoru (IRR) — EPOR + βcR / CD131 heterokomplex — Za zánětlivých nebo hypoxicko-poškozujících podmínek buňky tkáně upregulují beta-společný receptor (βcR, CD131) a vytvářejí heterokomplex s receptorem EPO (EPOR). Tento IRR heterokomplex je molekulárním cílem ARA-290. Vazba spouští fosforylaci JAK2 a následnou aktivaci STAT3 / STAT5 / PI3K-Akt, což vede k upregulaci anti-apoptotických proteinů (Bcl-2, Bcl-xL), potlačení produkce prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-1β, IL-6) a aktivaci tkáně-opravných programů. Protože je IRR upregulován lokálně v místech poranění nebo zánětu spíše než konstitutivně exprimován, ARA-290 působí jako kontextově omezený agonista, který aktivuje reparativní signalizaci přesně tam, kde je potřeba.
• Žádná vazba na homodimerní EPOR₂ — žádná erytropoéza — Klasický erytropoetický receptor na erytroidních progenitorových buňkách kostní dřeně je homodimer dvou podjednotek EPOR bez účasti CD131. ARA-290 má zanedbatelnou afinitu k tomuto homodimeru, což je důvod, proč opakované dávkování v klinických studiích nevyvolává detekovatelnou změnu hemoglobinu, hematokritu ani počtu retikulocytů. To je klíčový konstrukční prvek, který odlišuje ARA-290 od plně dlouhého EPO a dřívějších upravených analogů EPO (darbepoetin, CERA), které si zachovaly erytropoetickou aktivitu.
• Downstreamní protizánětlivé a tkáňově reparativní účinky — V preklinickém a klinickém výzkumu ARA-290 snižuje produkci prozánětlivých cytokinů aktivovanými makrofágy, snižuje skóre neuropatické bolesti v modelech malých vláken neuropatie, urychluje hojení rohovkových ran, snižuje ischemicko-reperfuzní poškození v renálních a kardiálních modelech a zlepšuje glykemickou kontrolu v preklinických modelech diabetu 2. typu. Šíře účinku odráží širokou tkáňovou distribuci IRR za zánětlivých podmínek spíše než tkáňově specifický mechanismus.

Krátký plazmatický poločas (~2 minuty) v kombinaci s trvalým biologickým účinkem (24–72 hodin) znamená, že výzkumné protokoly ARA-290 obvykle používají denní nebo obdenní dávkování navzdory rychlému molekulárnímu clearance — farmakodynamické trvání je určeno downstreamní signalizační kaskádou, nikoli plazmatickou rezidencí. Subkutánní podání je standardní výzkumnou cestou a cestou používanou v klinickém vývoji.

Publikované výzkumné aplikace

ARA-290 se používá v laboratorních výzkumných kontextech, které zkoumají:

• Výzkum diabetické neuropatie a neuropatie malých vláken — hodnocení hustoty nervových vláken rohovky, intraepidermální hustota nervových vláken (IENFD), skórování neuropatické bolesti; vedoucí klinický výzkumný indikátor, s fází 2 studií u diabetické neuropatie 2. typu ukazující zlepšení regenerace nervových vláken a skóre bolesti
• Sarcoidóza asociovaná neuropatie malých vláken — indikace, pro kterou má ARA-290 status sirotčího léku v USA a EU; preklinický a fáze 2 výzkum v modelech granulomatózního zánětu
• Výzkum neuropatické bolesti — chemoterapií indukovaná periferní neuropatie, pooperační neuropatie, mechanistická disekce IRR-zprostředkovaných bolestivých drah
• Výzkum ischemicko-reperfuzního poškození — renální, kardiální a cerebrální ischemicko-reperfuzní modely; charakterizace anti-apoptotických a protizánětlivých účinků
• Výzkum zánětu a vrozené imunity — polarizace makrofágů, testy suprese cytokinů, analýza signalizace závislé na IRR vs. nezávislé na IRR
• Výzkum metabolismu u diabetu 2. typu — kontrola glykémie, ochrana beta-buněk, srovnání s mechanismy zvyšujícími citlivost na inzulin
• Výzkum hojení rohovky a oftalmologický výzkum — rychlost uzavírání epiteliálních ran rohovky, regenerace nervových vláken v rohovce (jeden z nejhustěji inervovaných tkání a citlivý ukazatel pro opravy řízené IRR)

Pro širší kontext týkající se souvisejících protizánětlivých peptidů a peptidů pro opravu tkání viz BPC-157 (peptid odvozený od žaludečního peptidu, oprava MSK/GI tkání), TB-500 (fragment Thymosinu Beta-4, široká oprava tkání), a KPV (tripetid s protizánětlivými účinky odvozený od α-MSH). Prohlédněte si celý katalog výzkumných peptidů pro příbuzné sloučeniny.

Dostupné síly a koncentrace

MedsBase nabízí ARA-290 v 10 mg lyofilizovaných vialkách kalibrovaných na typické délky výzkumných protokolů. K dispozici v balení po 10 nebo 20 vialkách s úplnými pokyny pro rekonstituci:

Dávky ve fázi 2 klinických studií podle publikovaných studií jsou 4 mg subkutánně denně pro diabetickou neuropatii a neuropatii spojenou se sarkoidózou, takže jedna 10 mg výzkumná vialka představuje vícedenní zásobu klinicky ekvivalentního dávkování pro in-vivo práci. ARA-290 je dodáván jako nemodifikovaný lineární 11-mer — neobsahuje acylový řetězec, žádnou PEGylaci, žádný disulfidový můstek a rekonstituce je přímočará ve srovnání s delšími nebo modifikovanými peptidy.

Srovnání — ARA-290 vs BPC-157

ARA-290 a BPC-157 se oba používají ve výzkumu opravy tkání a protizánětlivém výzkumu, ale tyto dva peptidy cílí na zcela odlišné molekulární mechanismy. ARA-290 je agonista vrozeného opravného receptoru odvozený od EPO, který spouští cytoprotektivní signalizaci JAK2/STAT3. BPC-157 je syntetický 15-aminokyselinový stabilní žaludeční pentadekapeptid odvozený z fragmentu lidského žaludečního proteinu BPC, který působí prostřednictvím komplexního mechanismu zahrnujícího modulaci oxidu dusnatého, upregulaci VEGF a křížovou komunikaci receptorů růstových faktorů.

Pro výzkum zaměřený na neuropatickou bolest, regeneraci periferních nervů nebo cytoprotekci zprostředkovanou IRR je ARA-290 cíleným referenčním peptidem. Pro výzkum zaměřený na opravu šlach/vazů pohybového aparátu nebo hojení gastrointestinální sliznice, BPC-157 zůstává široce studovanou volbou. Tyto dva peptidy jsou někdy kombinovány ve výzkumných protokolech, které mají za cíl aktivovat komplementární reparativní dráhy jak v CNS/periferní nervové tkáni, tak v pojivové tkáni. Viz také TB-500 (fragment Thymosinu Beta-4, široké benchmarkování opravy tkání) a KPV (tripetid odvozený od α-MSH s protizánětlivým účinkem).

Skladování a rekonstituce

Před rekonstituci: lyofilizované lahvičky skladujte v chladničce při 2–8 °C v původním obalu pro krátkodobé pracovní zásoby. Pro dlouhodobé skladování neotevřených lahviček zmrazte při −20 °C. Lyofilizovaný ARA-290 je stabilní v chladničce až 24 měsíců a při −20 °C až 36 měsíců. Vyvarujte se cyklům zmrazování a rozmrazování lyofilizovaného prášku. ARA-290 je nemodifikovaný lineární peptid bez disulfidového můstku nebo acylového řetězce, takže manipulace s ním je přímočará ve srovnání se strukturně složitými peptidy, jako je cagrilintid nebo semaglutid.

Postup rekonstituce: Injektujte bakteriostatickou vodu po straně lahvičky (ne přímo na lyofilizovaný koláč). Pro lahvičku 10 mg, 2,0 ml bakteriostatické vody vytvoří pracovní koncentraci 5 mg/ml — 0,08 ml podává 400 mcg (dávka 1 mg vyžaduje 0,2 ml); 0,8 ml podává klinicky ekvivalentní výzkumnou dávku 4 mg. Jemně zakružte — netřepejte energicky, protože pěnění zachycuje vzduch a může denaturovat peptidové řetězce. Nechte prášek plně rozpustit (obvykle <1 minuta pro ARA-290) před odběrem. Po rekonstituci skladujte lahvičku při 2–8 °C a použijte do 14–28 dnů. Chraňte před světlem. Zlikvidujte, pokud se objeví zákal, částice nebo změna barvy.

Často kladené dotazy

Je ARA-290 analogem EPO? Zvyšuje hematokrit?

ARA-290 je odvozen z helixu B erytropoetinu, ale je speciálně upraven tak, aby ne zvyšoval hematokrit. Klasický erytropoetický účinek EPO je zprostředkován homodimerním receptorem EPO (EPOR₂) na progenitorových buňkách erytroidní řady v kostní dřeni. ARA-290 se místo toho váže na heteromerní receptor vrozené reparace (EPOR + βcR/CD131) a má zanedbatelnou afinitu k EPOR₂. Publikované studie fáze 2 neprokázaly změnu hemoglobinu, hematokritu nebo počtu retikulocytů po opakovaném podávání.

Co je receptor vrozené reparace (IRR)?

Receptor vrozené reparace je heterokomplex podjednotky receptoru EPO (EPOR) a beta-společného receptoru (βcR, také známého jako CD131 — společná signalizační podjednotka receptorů GM-CSF, IL-3 a IL-5). IRR je lokálně zvýšen na stresované, poškozené nebo zánětem postižené tkáni spíše než konstitutivně exprimován, což je důvod, proč ARA-290 působí jako signál pro opravu tkáně s kontextovým omezením spíše než jako systémový agonista.

Proč se ARA-290 také nazývá cibinetid?

ARA-290 je vývojový kód přidělený společností Araim Pharmaceuticals (původní vývojář). Cibinetid je mezinárodní nechráněný název (INN) přidělený později pro klinické studie a regulační účely. Oba názvy odkazují na stejný 11-aminokyselinový peptid (CAS 1208243-50-8).

Proč je plazmatický poločas tak krátký vzhledem k délce účinku?

ARA-290 má plazmatický poločas přibližně 2 minuty — peptid je rychle odstraněn z oběhu — ale biologický účinek přetrvává 24–72 hodin prostřednictvím následné aktivace JAK2/STAT3, PI3K/Akt a anti-apoptotických signalizačních kaskád rodiny Bcl-2. Tento farmakokinetický profil je typický pro peptidy spouštějící receptory, kde je délka účinku určena kinetikou signální kaskády spíše než trvalými hladinami v plazmě.

Jak se ARA-290 srovnává s BPC-157 ve výzkumu opravy tkání?

Oba peptidy se používají ve výzkumu opravy tkání, ale cílí na různé mechanismy a různé tkáně. ARA-290 působí prostřednictvím receptoru vrozené reparace (EPOR + CD131) a je nejlépe charakterizován ve výzkumu periferních nervů, rohovky a ischemické tkáně. BPC-157 působí prostřednictvím vícecestného mechanismu zahrnujícího modulaci oxidu dusnatého a upregulaci VEGF a je nejlépe charakterizován ve výzkumu šlach, vazů, sliznice střeva a svalů. Některé protokoly kombinují oba peptidy k aktivaci komplementárních reparativních drah.

Co je sarkoidóza asociovaná s malou vláknitou neuropatií a proč má ARA-290 status orphan pro toto onemocnění?

Sarkoidóza je granulomatózní zánětlivé onemocnění, které u významné části postižených pacientů způsobuje oslabující malou vláknitou neuropatii (SFN). ARA-290 má status orphan léku od amerického FDA a evropského EMA pro sarkoidózu asociovanou s SFN, což odráží vzácnost indikace a absenci jiných cílených léčeb. Status orphan podporuje klinický výzkum, ale neznamená schválení – ARA-290 je v době psaní tohoto textu ve fázi výzkumu.

Jaká je standardní výzkumná dávka ARA-290?

Publikované klinické studie fáze 2 používaly 2–4 mg subkutánně denně pro diabetickou neuropatii a sarkoidózu asociovanou s SFN. Preklinické studie na zvířatech používaly širší rozsah dávek v závislosti na modelu a tkáni. Výzkumníci by měli stanovit dávkové rozsahy na základě recenzované literatury vhodné pro jejich specifický protokol.

Vyžaduje ARA-290 zvláštní zacházení kvůli disulfidovým nebo acylovým modifikacím?

Ne. ARA-290 je neupravený lineární peptid s 11 aminokyselinami bez disulfidového můstku, bez acylace mastnými kyselinami a bez PEGylace. Rekonstituce a manipulace jsou přímočaré – jemné protřepání rozpustí lyofilizovaný prášek během ~1 minuty. Porovnejte to se strukturně složitými peptidy, jako je cagrilintid (acylový řetězec + disulfid), semaglutid (acylový řetězec) nebo peptidy třídy inzulínu, kde rekonstituce vyžaduje delší čas pro vyrovnání.

Další možnosti v Peptidech

Řazeno podle nedávného objemu objednávek na MedsBase — co si ostatní zákazníci v této kategorii vybírají.

BPC-157

US$115.00 – US$705.00Fourchette de prix : US$115.00 à US$705.00

Retatrutide

US$310.00 – US$6,515.00Fourchette de prix : US$310.00 à US$6,515.00

BAC Water (Bakteriostatická voda)

US$50.00 – US$150.00Fourchette de prix : US$50.00 à US$150.00

NAD⁺

US$210.00 – US$1,975.00Fourchette de prix : US$210.00 à US$1,975.00