FOXO4-DRI (FOX04-DRI) — Péptido Senolítico de Investigación
✅ Péptido senolítico sintético retro-inverso de ~28 aa con aminoácidos D
✅ Interrumpe la unión FOXO4-p53 → translocación mitocondrial de p53 → apoptosis de células senescentes
✅ Compuesto histórico del artículo de Baar/de Keizer/Demaria 2017 en Cell
✅ Senólisis selectiva: preserva células no senescentes; resistente a proteasas por diseño con aminoácidos D
✅ MW ~3.000 Da; herramienta de investigación peptídica canónica senolítica
FOXO4-DRI (también FOX04-DRI) contiene un péptido senolítico sintético de tipo retro-inverso para investigación.
✓ Revisado médicamente por Morgan Ellis — Investigador farmacéutico · 8 años de experiencia · Última revisión: mayo de 2026
Respuesta rápida — ¿Qué es FOXO4-DRI?
FOXO4-DRI (también escrito FOX04-DRI; “DRI” = D-Retro-Inverso) es un péptido sintético de ~28 aminoácidos péptido senolítico desarrollado por Baar, Brandt, de Keizer, Demaria, Campisi y colegas en el Centro Médico de la Universidad Erasmus, y publicado en el histórico Cell artículo “La apoptosis dirigida de células senescentes restaura la homeostasis tisular en respuesta a la quimiotoxicidad y el envejecimiento” (Baar et al., marzo de 2017). El péptido es la versión D-aminoácido retro-inverso de un fragmento del dominio de transactivación de FOXO4 (correspondiente a los residuos ~86–100 del FOXO4 humano). Secuencia en orden de lectura convencional: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSAGGNTPS (todos los aminoácidos D, orientación retro-inverso; PM ~3.000 Da). Mecanismo: FOXO4 normalmente ancla p53 al núcleo de las células senescentes, permitiéndoles evadir la apoptosis a pesar de la señalización activa de p53. FOXO4-DRI se une competitivamente al dominio de transactivación de p53, desplaza al FOXO4 nativo y libera p53 para que se trasloque a las mitocondrias, desencadenando una senólisis (apoptosis solo de células senescentes). Compuesto de investigación pionero en el “ejercicio de la senescencia”. Solo para uso en investigación de laboratorio.
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| Especificación | Detalle |
|---|---|
| Clase de compuesto | Péptido sintético retro-inverso de ~28 aa de aminoácidos D; compuesto senolítico; inhibidor de la interacción proteína-proteína p53-FOXO4 |
| Nombre químico | FOXO4-DRI (grafías alternativas: FOX04-DRI; FOXO4-D-Retro-Inverso; péptido senolítico Baar/Demaria/de Keizer; ProxoFen — nombre preclínico anterior) |
| Número CAS | Péptido de grado de investigación — sin un único CAS ampliamente registrado; identificación por secuencia publicada (Baar et al. 2017) y COA del proveedor |
| Secuencia (lectura directa) | LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSAGGNTPS (orden de lectura directa; los 28 residuos en estereoquímica de aminoácidos D, orientación retro-inverso respecto a la secuencia nativa de L-FOXO4). Algunas variantes publicadas utilizan una longitud de fragmento/rango de residuos ligeramente diferente; consulte el COA para la secuencia específica del lote. |
| Peso molecular | ~3.000 Da (varía ligeramente según la variante de secuencia publicada) |
| Fórmula molecular | Péptido D-retro-inverso — MF aproximada derivada de la secuencia C105H184N30O27; PM publicado ~2.330 Da. La fórmula exacta varía ligeramente entre lotes de proveedores debido a que la secuencia canónica de Baar 2017 ha sido replicada por múltiples grupos con pequeñas variantes en el enlazador de péptidos penetrantes de células. |
| Mecanismo | En células senescentes, el FOXO4 nativo se une al dominio de transactivación de p53 y ancla p53 en el núcleo — impidiendo que p53 desencadene apoptosis a pesar del daño celular que activó p53 en primer lugar. Esto es parte de por qué las células senescentes sobreviven y se acumulan con el envejecimiento. FOXO4-DRI imita la interfaz de unión FOXO4-p53 pero en orientación retro-inverso de estereoquímica inversa — ocupa competitivamente el sitio de unión de p53, desplaza al FOXO4 nativo y libera p53. El p53 liberado se transloca a las mitocondrias donde desencadena apoptosis intrínseca mediante la cascada de liberación de citocromo-c/Bax/Bak mediada por p53. Selectivo para células senescentes porque tienen tanto (a) p53 anclado por FOXO4 como (b) p53 ya activado; las células no senescentes no tienen ninguno y no se ven afectadas. |
| El dominio proapoptótico KLAKLAKKLAKLAK se sintetiza exclusivamente en | El diseño de D-aminoácidos retro-inverso confiere resistencia a proteasas — las proteasas del huésped solo reconocen L-aminoácidos — extendiendo la vida media in vivo y permitiendo dosificación oral/IP en protocolos publicados en roedores. |
| Efectos In Vivo Publicados (Baar 2017) | Eliminación selectiva de células senescentes en ratones envejecidos; restauración de la densidad y calidad del pelaje; restauración de la condición física/resistencia en carrera; restauración de biomarcadores de función renal; mejora en modelos de lesión mediada por senescencia inducida por DOX. El artículo produjo una de las demostraciones más citadas de que la eliminación de células senescentes puede rejuvenecer funcionalmente organismos envejecidos. |
| Forma / Pureza / Almacenamiento | Polvo liofilizado de blanco a blanquecino, ≥99% HPLC. Almacenar a corto plazo entre 2–8 °C, a largo plazo a −20 °C. Reconstituido: 2–8 °C, usar en 30 días. Evitar ciclos de congelación-descongelación. |
| Uso en investigación | Solo para uso en investigación de laboratorio. No está en la Lista de Prohibidos de la AMA. Compuesto de investigación preclínica. No hay ensayos clínicos humanos formales del propio FOXO4-DRI; compuestos senolíticos relacionados (dasatinib + quercetina, fisetina, navitoclax) están en investigación traslacional clínica por separado. |
Mecanismo de Acción — Senólisis Selectiva mediante Disrupción p53-FOXO4
FOXO4-DRI es el ejemplo canónico de herramienta de investigación en farmacología senolítica basada en péptidos. El concepto senolítico (eliminar selectivamente células senescentes sin afectar células normales) es uno de los marcos actuales más citados para terapéuticos antienvejecimiento. La historia mecanicista de FOXO4-DRI es inusualmente clara:
- Las células senescentes se acumulan con el envejecimiento — El daño tisular, el daño en el ADN, el estrés oxidativo y otros factores estresantes provocan que las células entren en estado de senescencia (detención irreversible del ciclo celular con un fenotipo secretor asociado a la senescencia — SASP persistente). Las células senescentes se acumulan con el envejecimiento y contribuyen a la disfunción tisular relacionada con la edad. La eliminación selectiva de células senescentes revierte muchos fenotipos relacionados con la edad en modelos de ratón.
- FOXO4 ancla p53 en células senescentes — Las células senescentes presentan niveles elevados de p53 y una señalización activa de p53. Normalmente, p53 desencadenaría la apoptosis. Pero en las células senescentes, el factor de transcripción FOXO4 se une a p53 en el núcleo, anclándolo allí e impidiendo su translocación a las mitocondrias, donde de otro modo iniciaría la cascada de apoptosis intrínseca. Este anclaje FOXO4-p53 forma parte del mecanismo de supervivencia que permite que las células senescentes persistan.
- FOXO4-DRI como competidor peptidomimético — El péptido está diseñado para imitar la interfaz de unión de FOXO4 a p53, pero en orientación retro-inversa de aminoácidos D. Se une a p53 con una afinidad comparable a la de FOXO4 nativo — compitiendo por el mismo sitio de unión. El tratamiento con FOXO4-DRI desplaza competitivamente a FOXO4 nativo de p53 en células senescentes.
- Liberación de p53 → apoptosis mitocondrial — El p53 liberado ya no está anclado al núcleo y se transloca a las mitocondrias. Allí activa la cascada canónica de apoptosis mitocondrial mediada por p53 (activación de Bax/Bak, liberación de citocromo-c, activación de APAF-1 / caspasa-9 / caspasa-3). La célula sufre apoptosis.
- Selectividad para células senescentes — Las células no senescentes o no tienen p53 activado (por lo que no hay desencadenante de apoptosis), no tienen anclaje FOXO4 (por lo que el desplazamiento por FOXO4-DRI no tiene nada que desplazar), o presentan ambas características en niveles mucho más bajos. Por tanto, FOXO4-DRI es altamente selectivo para células senescentes en estudios con ratones.
- Resistencia a proteasas de aminoácidos D — El diseño retro-inverso con aminoácidos D protege al péptido de la degradación proteolítica, prolongando su vida media in vivo y permitiendo protocolos de dosificación IP/oral.
Aplicaciones de investigación publicadas
- Farmacología senolítica — ejemplo canónico de péptido — péptido senolítico más citado en la literatura publicada
- Investigación en biología del envejecimiento — eliminación selectiva de células senescentes en modelos de ratones envejecidos
- farmacología de la interacción proteína-proteína p53-FOXO4 — compuesto de referencia útil para la biología más amplia de la unión de p53
- Investigación sobre la senescencia inducida por quimioterapia (TIS) — modelos de senescencia inducida por DOX, eliminación de células senescentes post-quimioterapia
- Investigación sobre la rejuvenación tisular — restauración de la densidad del pelaje, resistencia a la carrera y función renal en ratones envejecidos (lecturas de Baar 2017)
- Investigación comparativa sobre senolíticos — frente a senolíticos de moléculas pequeñas (dasatinib + quercetina, fisetina, navitoclax, ABT-263)
- Diseño de péptidos retro-inverso de D-aminoácidos — ejemplo del diseño de estrategia de resistencia a proteasas
Para un contexto más amplio, consulte Epitalón (tetrapéptido del eje pineal de Khavinson — investigación sobre longevidad), SS-31 (Elamipretide) (antioxidante dirigido a mitocondrias), MOTS-c (péptido mitocondrial), 5-Amino-1MQ (inhibidor de NNMT del eje NAD). Explore la selección completa catálogo de investigación de péptidos, o consulte el péptidos de investigación en pérdida de grasa centro de recursos.
Concentraciones disponibles
| Potencia del vial | Tamaños de paquete |
|---|---|
| 10 mg — concentración estándar para investigación en protocolos senolíticos in vivo y modelos de senescencia inducida por tumores (TIS); menor coste por mg en paquetes de 20 viales | 10 o 20 viales |
Almacenamiento y reconstitución
Liofilizado 2–8 °C a corto plazo, −20 °C a largo plazo. Reconstituir con agua bacteriostática (1,0 mL por vial de 10 mg → 10 mg/mL). Evitar ciclos de congelación-descongelación.
Preguntas frecuentes
¿Es FOXO4-DRI lo mismo que FOX04-DRI?
Sí — “FOX04-DRI” es una ortografía alternativa común donde la letra “O” se escribe como el dígito “0”. El péptido recibe su nombre del factor de transcripción FOXO4 (Forkhead box O4). Ambas grafías se refieren al mismo péptido senolítico del artículo de Baar/de Keizer/Demaria en Cell de 2017.
¿Qué rangos de dosis se han utilizado en investigaciones publicadas?
El artículo de Baar 2017 utilizó 1–5 mg/kg IP tres veces por semana en ciclos de 4 semanas en ratones envejecidos. Otros protocolos publicados emplean dosis de 1–10 mg/kg según el modelo y el objetivo. Los trabajos in vitro utilizan concentraciones micromolares del péptido.
¿Por qué diseño retro-inverso con aminoácidos D?
El diseño retro-inverso con todos los aminoácidos D proporciona esencialmente una resistencia completa a las proteasas — las peptidasas del huésped solo reconocen aminoácidos L. Esto prolonga la vida media plasmática a horas y permite protocolos de dosificación in vivo prácticos que no serían viables con la secuencia natural de FOXO4 con aminoácidos L (que se degradaría en minutos).
¿Ha estado FOXO4-DRI en ensayos clínicos humanos?
No se han completado ensayos clínicos humanos formales de Fase I/II específicamente con FOXO4-DRI. El compuesto sigue siendo una herramienta de investigación preclínica. Otros senolíticos (dasatinib + quercetina, fisetina) están en investigación traslacional clínica por separado.
¿Cuál es la relación entre FOXO4-DRI y otros senolíticos?
FOXO4-DRI es el senolítico peptídico canónico. Otras clases principales de senolíticos incluyen: (a) combinaciones de tirosina-cinasa / familia BCL-2 (dasatinib + quercetina); (b) flavonoides (fisetina); (c) miméticos BH3 (navitoclax / ABT-263); (d) otras intervenciones en la vía p53-FOXO4. Los mecanismos se solapan parcialmente pero actúan sobre distintos aspectos de las vías de supervivencia de células senescentes.
Otros péptidos de investigación en longevidad / envejecimiento
- Epitalón — Tetrapéptido bioregulador del eje pineal de Khavinson
- SS-31 (Elamipretide) — Péptido antioxidante dirigido a mitocondrias con unión a cardiolipina
- MOTS-c — Péptido metabólico derivado mitocondrial
- 5-Amino-1MQ — Inhibidor de NNMT — precursor ahorrador del eje NAD
- NAD⁺ — Suplementación directa del pool de dinucleótidos
- Agua BAC (Agua Bacteriostática) — Necesaria para reconstituir cualquier vial liofilizado — diluyente estéril conservado con alcohol bencílico al 0.9%
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| Potencia | 10 mg |
|---|---|
| Cantidad | 10 Viales, 20 Viales, 30 Viales |
FOXO4-DRI (FOX04-DRI) — Péptido Senolítico de Investigación
Preguntas y respuestas
FOXO4-DRI (FOX04-DRI) — Péptido Senolítico de Investigación
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