Pikavastaus — Mikä on FOXO4-DRI?
FOXO4-DRI (kirjoitetaan myös FOX04-DRI; “DRI” = D-Retro-Inverso) on synteettinen noin 28-aminohappoinen senolyyttinen peptidi kehitetty Baarin, Brandtin, de Keizerin, Demarian, Campisin ja kollegoiden toimesta Erasmus University Medical Centerissä ja julkaistu merkittävässä Cell tutkimuksessa “Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging” (Baar et al., maaliskuu 2017). Peptidi on D-aminohappojen retro-inverso-versio FOXO4-transaktivaatioalueen fragmentista (vastaava ihmisen FOXO4:n residyit ~86–100). Sekvenssi perinteisessä lukujärjestyksessä: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSAGGNTPS (kaikki D-aminohapot, retro-inverso-orientaatio; molekyylipaino ~3 000 Da). Mekanismi: FOXO4 sitoo normaalisti p53:n vanhentuneiden solujen tumaan, jolloin ne välttävät apoptosia aktiivisesta p53-signaloinnista huolimatta. FOXO4-DRI kilpailee p53:n transaktivaatioalueen sitoutumisesta, syrjäyttää luonnollisen FOXO4:n ja vapauttaa p53:n siirtymään mitokondrioihin – mikä laukaisee selektiivisen senolyysin (vain vanhentuneiden solujen apoptosi). Merkittävä “vanhentuneisuusharjoitus”-tutkimusyhdiste. Vain laboratoriotutkimuskäyttöön.
📦 Jokainen tilaus on katettuna meidän Reshipment Assurance Policy -politiikkamme piiriin — jos lähetyksesi ei saavu 20 arkipäivässä, lähetämme uuden.
| Tekniset tiedot | Yksityiskohta |
|---|---|
| Yhdisterakenne | Synteettinen noin 28-aminohapon D-aminohappo-retro-inverso-peptidi; senolyyttinen yhdiste; p53-FOXO4-proteiini-proteiini-interaktioinhibiittori |
| Kemiallinen nimi | FOXO4-DRI (vaihtoehtoiset kirjoitusasut: FOX04-DRI; FOXO4-D-Retro-Inverso; Baar/Demaria/de Keizer -senolyyttinen peptidi; ProxoFen – aiempi prekliininen nimi) |
| CAS-numero | Tutkimuskäyttöön tarkoitettu peptidi – ei laajalti rekisteröityä yksittäistä CAS-numeroa; tunnistus julkaistun sekvenssin (Baar et al. 2017) ja toimittajan COA:n perusteella |
| Sekvenssi (eteenpäin luettava järjestys) | LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSAGGNTPS (eteenpäin luettava järjestys; kaikki 28 aminohappoa D-aminohapposteriokemiassa, retro-inverso-orientaatio suhteessa luonnolliseen L-FOXO4-sekvenssiin). Jotkin julkaistut muunnelmat käyttävät hieman eri pituista fragmenttia/aminohappoväliä; katso eräkohtainen sekvenssi COA:sta. |
| Molekyylipaino | ~3 000 Da (hieman vaihtelee julkaistujen sekvenssivarianttien mukaan) |
| Molekyylikaava | D-retro-inverso-peptidi – sekvenssistä johdettu likimääräinen molekyylikaava C105H184N30O27; julkaistu molekyylipaino ~2 330 Da. Tarkka kaava vaihtelee hieman toimittajakohtaisesti, koska Baar 2017 -sekvenssiä on replikoitu useilla ryhmillä pienin solunläpäisevän peptidin liittimen muunnelmin. |
| Toimintamekanismi | Vanhentuneissa soluissa luonnollinen FOXO4 sitoo p53:n transaktivaatioalueen ja kiinnittää p53:n tumaan – estäen p53:ää laukaisemasta apoptosia soluvaurion aktivoimasta p53:ää. Tämä on osa syitä, miksi vanhentuneet solut selviytyvät ja kertyvät ikääntymisen myötä. FOXO4-DRI matkii FOXO4:n p53-sitoutumisrajapintaa, mutta käänteis-stereokemiallisessa retro-inverso-orientaatiossa – se kilpailee p53-sitoutumiskohdan haltuunotosta, syrjäyttää luonnollisen FOXO4:n ja vapauttaa p53:n. Vapautunut p53 siirtyy mitokondrioihin, missä se laukaisee sisäinen apoptoosi p53-välitteisen Bax/Bak/sytokromi-c-vapautumiskaskadin kautta. Valikoiva vanhentuneille soluille, koska niillä on sekä (a) FOXO4:llä sidottu p53 että (b) jo aktivoitunut p53; ei-vanhentuneet solut eivät kummistakaan ja jäävät vaikutuksettomiksi. |
| D-Amino-Acid Stereochemistry | Retro-inverso D-aminohapporakenne takaa proteaasiresistenssin — isäntäproteaasit tunnistavat vain L-aminohappoja — pidentää in-vivo -puoliintumisaikaa ja mahdollistaa suun kautta/ip annostelun julkaistuissa jyrsijäprotokollissa. |
| Julkaistut in-vivo -vaikutukset (Baar 2017) | Vanhentuneiden solujen valikoiva poisto vanhoista hiiristä; turkin tiheyden ja laadun palautuminen; fyysisen kunnon/juoksukestävyyden palautuminen; munuaisten toimintaan liittyvien biomarkkereiden palautuminen; parannus DOX-indusoituihin vanhenemisesta johtuviin vaurioihin. Tutkimus oli yksi viitatuimmista esimerkeistä siitä, että vanhentuneiden solujen poisto voi toiminnallisesti nuorentaa vanhentuneita organismeja. |
| Muoto / Puhtaus / Säilytys | Lyofilisoitu valkoisesta kellertävään jauheeseen, ≥99% HPLC. Säilytys 2–8 °C lyhytaikaisesti, −20 °C pitkäaikaisesti. Uudelleenliuotettuna: 2–8 °C, käytä 30 päivän kuluessa. Vältytä jäädytyksen ja sulatuksen toistamiselta. |
| Tutkimuskäyttö | Vain laboratoriotutkimuskäyttöön. Ei WADA:n kielletyssä listassa. Kliinistä tutkimusta edeltävä yhdiste. FOXO4-DRI:lle ei ole virallisia ihmiskliinisiä tutkimuksia; siihen liittyviä vanhentuneiden solujen tuhoavia yhdisteitä (dasatinib + kversetiini, fisetiini, navitoklaksi) tutkitaan erikseen kliinisessä soveltavassa tutkimuksessa. |
Toimintamekanismi — Valikoiva vanhentuneiden solujen tuhoaminen p53-FOXO4 -vuorovaikutuksen häirinnällä
FOXO4-DRI on kanoninen tutkimusväline-esimerkki peptidipohjainen senolyyttinen farmakologia. Vanhentuneiden solujen valikoiva tuhoaminen (normaaleja soluja vahingoittamatta) on yksi viitatuimmista nykyisistä anti-aging -terapioiden viitekehyksistä. FOXO4-DRI:n mekanistinen tarina on poikkeuksellisen selkeä:
- Vanhenevat solut kertyvät ikääntymisen myötä — Kudosvauriot, DNA-vauriot, oksidatiivinen stressi ja muut stressitekijät laukaisevat solujen siirtymisen vanhenemistilaan (peruuttamaton solusyklin pysähtyminen SASP-oireyhtymän kanssa — senescence-associated secretory phenotype). Vanhenevat solut kertyvät ikääntymisen myötä ja osallistuvat ikään liittyvään kudostoimintahäiriöön. Vanhenevien solujen selektiivinen poistaminen kumoaa monia ikään liittyviä fenotyyppejä hiirimalleissa.
- FOXO4 sitoo p53:sta vanhenevissa soluissa — Vanhenevissa soluissa on kohonnut p53-taso ja aktiivinen p53-signalointi. Normaalisti p53 laukaisisi apoptoosin. Mutta vanhenevissa soluissa FOXO4-transkriptiotekijä sitoutuu p53:een tumassa, pitäen sen siellä ja estäen sen siirtymisen mitokondrioihin, jossa se muutoin käynnistäisi sisäisen apoptoosikaskadin. Tämä FOXO4-p53-sitoutuminen on osa selviytymismekanismia, joka antaa vanhenevien solujen säilyä.
- FOXO4-DRI peptidomimeettisenä kilpailijana — Peptidi on suunniteltu matkimaan FOXO4:n p53-sitoutumiskohtaa, mutta D-aminohappojen retro-inversiossa. Se sitoutuu p53:een verrattavalla affiniteetilla alkuperäiseen FOXO4:ään — kilpaillen samasta sitoutumiskohdasta. FOXO4-DRI:n hoito kilpaillen syrjäyttää alkuperäisen FOXO4:n p53:sta vanhenevissa soluissa.
- Vapautunut p53 → mitokondriaalinen apoptoosi — Vapautunut p53 ei enää ole sidottuna tumaan ja siirtyy mitokondrioihin. Siellä se käynnistää kanonisen p53-välitteisen mitokondriaalisen apoptoosikaskadin (Bax/Bak-aktivaatio, sytochromi-c:n vapautuminen, APAF-1 / kaspasi-9 / kaspasi-3 aktivaatio). Solu käy läpi apoptoosin.
- Selektiivisyys vanheneville soluille — Ei-vanhenevilla soluilla ei ole joko aktivoitua p53:ta (joten ei apoptoosin laukaisijaa), FOXO4-sitoutumista (joten FOXO4-DRI:n syrjäyttämiselle ei ole mitään syrjäytettävää) tai molempia ominaisuuksia paljon alhaisemmilla tasoilla. FOXO4-DRI on siksi erittäin selektiivinen vanheneville soluille hiiritutkimuksissa.
- D-aminohappoproteaasiresistenssi — Retro-inverso D-aminohapposuunnittelu suojaa peptidia proteolyyttiseltä hajoamiselta, pidentäen in-vivo-puoliintumisaikaa ja mahdollistaa IP / suun kautta annostelun.
Julkaistut tutkimussovellukset
- Senolyyttinen farmakologia — kanoninen peptidiesimerkki — useimmin viitattu peptidipohjainen senolyytti julkaistussa kirjallisuudessa
- Ikääntymisen biologian tutkimus — selektiivinen ikääntyneiden hiirimallien vanhentuneiden solujen poisto
- p53-FOXO4-proteiinien välisen vuorovaikutuksen farmakologia — hyödyllinen vertailuyhdiste laajemmalle p53-sitoutumisbiologialle
- Kemoterapiaindusoitu vanhenemistutkimus (TIS) — DOX-indusoitujen vanhenemismallien tutkimus, kemoterapian jälkeinen vanhentuneiden solujen poisto
- Kudosten uudistamistutkimus — turkin tiheyden, juoksukestävyyden ja munuaisten toiminnan palauttaminen ikääntyneissä hiirissä (Baar 2017 mittaukset)
- Vertailu vanhentuneiden solujen poistoon liittyvistä hoidoista — verrattuna pienmolekyylisiin vanhentuneiden solujen poistajiin (dasatinib + kversetiini, fisetiini, navitoklaksi, ABT-263)
- D-aminohapporetro-inversopeptidien suunnittelu — esimerkki proteaasiresistenssisuunnittelustrategiasta
Laajempaan kontekstiin katso Epitaloni (Khavinsonin käpyrauhan akselin tetrapeptidi – pitkäikäisyystutkimus), SS-31 (Elamipretide) (mitokondrioihin kohdistuva antioksidantti), MOTS-c (mitokondriaalinen peptidi), 5-Amino-1MQ (NAD-akselin NNMT-estäjä). Selaa koko peptiditutkimuskatalogi, tai katso kuratoitu pitkäikäisyystutkimuksen yhdisteet keskus.
Saatavat vahvuudet
| Pullon vahvuus | Pakkauskoot |
|---|---|
| 10 mg — standardiresearch-vahvuus in-vivo senolyyttisiä protokollia ja kasvainindusoitua senescenceä (TIS) malleja varten; alin mg-hinta 20-ampullipakkauksessa | 10 tai 20 pulloa |
Säilytys ja liuotus
Lyofiloitu 2–8 °C lyhytaikaiseen, −20 °C pitkäaikaiseen säilytykseen. Rekonstituoi bakteriostaattisella vedellä (1,0 ml per 10 mg -ampulli → 10 mg/ml). Välitä jäätymis-sulamissyklejä.
Usein kysytyt kysymykset
Onko FOXO4-DRI sama kuin FOX04-DRI?
Kyllä — “FOX04-DRI” on yleinen vaihtoehtoinen kirjoitusasu, jossa kirjain “O” on kirjoitettu numerona “0”. Peptidi on nimetty FOXO4 transkriptiotekijän (Forkhead box O4) mukaan. Molemmat kirjoitusasut viittaavat samaan Baar/de Keizer/Demaria 2017 Cell-julkaisun senolyyttiseen peptidiin.
Mitä annosvälejä on käytetty julkaistussa tutkimuksessa?
Baar 2017 -julkaisussa käytettiin 1–5 mg/kg IP kolme kertaa viikossa 4 viikon jaksoissa vanhentuneilla hiirillä. Muissa julkaistuissa protokollissa käytetään 1–10 mg/kg annostelua mallista ja päätepisteestä riippuen. In-vitro -työssä käytetään mikromoolisia peptidipitoisuuksia.
Miksi D-aminohappo retro-inverso?
Kaikki-D-aminohappo retro-inverso -suunnittelu tarjoaa käytännössä täydellisen proteaasiresistenssin — isäntäpeptidaasit tunnistavat vain L-aminohappoja. Tämä pidentää plasmahäviöajan tunteihin ja mahdollistaa käytännölliset in-vivo -annosteluprotokollat, jotka eivät olisi mahdollisia luonnollisella L-aminohappo FOXO4 -sekvenssillä (joka hajoaisi minuuteissa).
Onko FOXO4-DRI:ssä ollut ihmiskliinisissä kokeissa?
FOXO4-DRI:n muodollisia vaihe I/II ihmiskliinisiä kokeita ei ole suoritettu. Yhdiste on edelleen prekliininen tutkimusväline. Muita senolyyttejä (dasatinib + kversetiini, fisetiini) tutkitaan kliinisessä translatiotutkimuksessa erikseen.
Mikä on FOXO4-DRI:n suhde muihin senolyytteihin?
FOXO4-DRI on kanoninen peptidipohjainen senolyytti. Muut merkittävät senolyyttiluokat sisältävät: (a) tyrosiinikinaasi/BCL-2-perheen yhdistelmät (dasatiniibi + kversetiini); (b) flavonoidit (fisetini); (c) BH3-mimeettiset aineet (navitoklaksi/ABT-263); (d) muut p53-FOXO4-reitin interventiot. Mekanismit osittain päällekkäin mutta kohdistuvat eri osiin vanhentuneiden solujen selviytymisreiteistä.
Muut pitkäikäisyys/ikääntymistutkimuksen peptidit
- Epitaloni — Khavinsonin käpyrauhan-akselin tetrapeptidibioregulaattori
- SS-31 (Elamipretide) — Kardioliiniin sitoutuva mitokondriaan kohdistuva antioksidanttipeptidi
- MOTS-c — Mitokondrioista peräisin oleva metabolinen peptidi
- 5-Amino-1MQ — NNMT-estäjä – NAD-akselin esiasteiden säästäjä
- NAD⁺ — Suora dinukleotidivaraston täydennys
- BAC Vesi (Bakteriostaattinen vesi) — Vaaditaan minkä tahansa liofilisoidun pullon uudelleenliuottamiseen — steriili, 0,9 % bentsyylialkoholia sisältävä laimennusaine


























Arvostelut
Ei vielä arvosteluja